Учитывая особую роль эпилептической дисфункции мозга в развитии аутизма [1], леветирацетам используется в попытках лечения детского аутизма. Отмечалось статистически значимое улучшение в отношении дефицита внимания, гиперактивности и импульсивности, оценивавшимся по шкале внимания Ахенбаха, полной шкале DSM-IV Коннера и шкале индекса расстройства дефицита внимания и гиперактивности. Отмечалась стабилизация настроения по шкалам глобального индекса эмоциональной лабильности Коннера и глобального индекса Коннера. Отмечалось также улучшение по шкале агрессии Ахенбаха у детей, безуспешно лечившихся от аутизма рисперидоном, карбамазепином и дезипрамином [144].
2.5. Кеппра (леветирацетам) в лечении форм и синдромов эпилепсии
Лечение эпилепсии следует проводить исходя из формы эпилепсии, поскольку недоучет этого фактора повлечет неэффективность или даже вызовет утяжеление заболевания. Поэтому для лечения леветирацетамом особое значение имеет опыт его применения при конкретных формах и синдромах эпилепсии.
2.5.1. Кеппра (леветирацетам) в лечении идиопатических фокальных эпилепсий
Леветирацетам эффективен в лечении идиопатической эпилепсии детского возраста с центротемпоральными спайками. Эта форма эпилепсии часто дает осложнения в виде речевых и других нейропсихологических и поведенческих расстройств. При неэффективности других препаратов, обычно применяемых для лечения этого заболевания, присоединение леветирацетама подавляет эпилептиформную активность в ЭЭГ, обеспечивает контроль припадков и коррекцию межприступных нарушений [13]. G. Coppola et al. применяли монотерапию леветирацетамом в дозе 500 мг в однократном вечернем приеме после отмены неэффективной терапии карбамазепином или вальпроевой кислотой у детей с идиопатической эпилепсией детского возраста с центротемпоральными спайками. Из 14 леченных пациентов у 12 полностью прекратились припадки, еще у одного рецидив возник после 4 месяцев и припадки прекратились при увеличении дозы до 1000 мг/сутки [38].
Leiz S. et al. у 6 пациентов с резистентной к другим препаратам детской эпилепсией с центротемпоральными спайками и 9 пациентов с атипичными идиопатическими эпилепсиями детского возраста отмечал уменьшение числа припадков более чем на 50% у 33% пациентов и улучшение когнитивных функций у 36% [104].
2.5.2. Кеппра (леветирацетам) в лечении симптоматических и предположительно симптоматических фокальных эпилепсий
Cимптоматические и предположительно симптоматические (ранее называвшиеся криптогенными) фокальные эпилепсии составляют большинство эпилептических расстройств и одновременно наиболее трудно поддающиеся лечению формы эпилепсий, наиболее часто оказывающиеся фармакорезистентными. Поэтому чрезвычайно важными являются показанные во многих исследованиях первого класса доказательности высокая эффективность и устойчивость улучшения при применении леветирацетама именно при этих формах эпилепсии [3, 31, 47, 50, 56, 105].
В мультицентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролированном исследовании Европейской группы по изучению пирацетама у 324 пациентов с фокальными фармакорезистентными эпилепсиями было показано значимое уменьшение числа припадков на дозах леветирацетама в дополнительной терапии 1000 – 2000 мг в сутки [151]. В другом мультицентровом двойном слепом плацебо контролированном исследовании при анализе 1023 случаев подтверждена высокая эффективность леветирацетама и показан достоверный рост эффективности с увеличением дозы от 1000 до 3000 мг/сутки [32].
Наиболее адекватную оценку практической эффективности препарата дают открытые исследования, в которых индивидуальный подбор дозы позволяет получить лучшие результаты лечения [147, 149]. В открытом мультицентровом исследовании M. Morrell et al. оценивали эффективность лечения 1030 пациентов в возрасте старше 16 лет с фармакорезистентными фокальными эпилепсиями с постепенным подбором дозы в зависимости от эффекта с максимумом 1500 мг два раза в день. За 16 недель наблюдения отмечалось уменьшение числа припадков на ≥50% у 57,9% пациентов, на – 75% у 40,1% и у 20% прекращение припадков [122].
В мультицентровом исследовании исследовательской группы DACH-LEV, объединяющем участников из Австрии, Германии и Швейцарии, одной из основных целей которого было определение оптимальной дозы леветирацетама, из 178 пациентов 16 лет и старше с фармакорезистентной к другим препаратам фокальной симптоматической и криптогенной эпилепсией полное прекращение припадков было достигнуто у 16,6%, сокращение числа припадков более 50% – у 4,1%. Сокращение числа припадков по группе составило 46,5%. Отмечено хорошее удержание на препарате, составившее 85%. Эффективными оказались дозы в диапазоне от 1000 (минимальная применявшаяся) до 3000 мг/сутки [157].
При сравнении в мета-анализе эффективности новых противоэпилептических препаратов в лечении фокальных симптоматических и криптогенных эпилепсий показано, что леветирацетам в дополнительной терапии более эффективен, чем ламотриджин и тиагабин, и лучше переносится, чем все другие новейшие препараты [132].
Хотя леветирацетам рекомендован в основном как препарат для дополнительной терапии, имеется мультицентровое двойное слепое плацебо-контролированное исследование монотерапии резистентной к другим препаратам фокальной эпилепсии. Отмечалось очень значительное снижение общего числа припадков по группе (73,8%), у 18,4% припадки прекратились, число пациентов со снижением числа припадков на 50% и более составило 59,2% [15].
В исследовании B. AbouKhalil и L. Schaich, проследивших результаты лечения леветирацетамом в монотреапии, следовавшей за отменой дополнительного препарата, у 280 пациентов с резистентной к другим препаратам фокальной эпилепсией показано долгосрочное сохранение эффекта снижения числа или прекращение припадков при сроках наблюдения до четырех лет [3].
2.5.3. Кеппра (леветирацетам) в лечении идиопатических генерализованных эпилепсий
Эффективность леветирацетама в лечении практически всех форм идиопатических генерализованных эпилепсий показана в многочисленных исследованиях [22, 35, 58, 70, 83, 98, 100]. При идиопатических генерализованных эпилепсиях с миоклоническими припадками A. Labate et al. (2006) из 35 пациентов, как с впервые диагностированной первично генерализованной эпилепсией в монотерапии, так и в дополнительной терапии резистентных к другим препаратам случаев, включавших юношескую миоклоническую эпилепсию, тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества, синдром Леннокса-Гасто, эпилепсию с миоклонико-астатическими припадками, с миоклоническими абсансами, с доброкачественной миоклонической эпилепсией младенчества, у 82% получили значительное улучшение и у 42% полное прекращение припадков [100]. G. Krauss et al. в смешанной группе идиопатических генерализованных эпилепсий, включавших значительную пропорцию генерализованных тонико-клонических припадков, значительное улучшение наблюдали у 76% и ремиссию у 40% [98].
2.5.3.1. Эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками
Об успешном лечении идиопатической эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими припадками сообщают многие авторы. Препарат эффективен в 70 – 80% леченных больных [98, 99]. В небольших по объему открытых исследованиях сообщается о частом полном прекращении припадков на дополнительном лечении леветирацетамом у пациентов, безуспешно леченных вальпроатом, ламотриджином или топираматом [120].
2.5.3.2. Эпилепсии детского и юношеского возраста с абсансами
Об эффективности лечения леветирацетамом идиопатической эпилепсии детского возраста с абсансами при резистентности к другим препаратам сообщают многие авторы [22, 98]. Прекращение припадков сопровождается исчезновением типичных паттернов абсансов в ЭЭГ [22].
В исследованиях J. Cohen (2003) и C. Di Bonaventura et al. (2005) сообщается об успешном лечении юношеской абсансной эпилепсии леветирацетамом в моно- и дополнительной терапии. Клиническое улучшение проявлялось прекращением как абсансов, так и генерализованных тонико-клонических припадков и сопровождалось нормализацией ЭЭГ [22, 35].
2.5.3.3. Доброкачественная миоклоническая эпилепсия в младенчестве
Доброкачественная миоклоническая эпилепсия возникает в возрасте 1–2 лет, проявляется короткими припадками генерализованных миоклоний и острыми волнами, спайками, комплексами спайк-волна, острая волна-медленная волна, преобладающими в ранних стадиях сна. Обычно прогноз заболевания благоприятный, однако иногда припадки оказываются слишком частыми и не контролируются традиционными препаратами. В таких случаях A. Labate et al. наблюдали значительное улучшение при лечении леветирацетамом [100].
2.5.3.4. Юношеская миоклоническая эпилепсия
Леветирацетам является высокоэффективным препаратом при юношеской миоклонической эпилепсии. В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом мультицентровом международном исследовании при лечении леветирацетамом в комбинации с ранее назначенным противоэпилептическим препаратом в течение 12 недель из 122 пациентов уменьшение числа припадков более чем на 50% было у 58,3%, у 12 из них – полное прекращение [164].
В открытом исследовании у 10 пациентов, безуспешно леченных вальпроатом, ламотриджином или топираматом, наблюдавшихся на дополнительном лечении леветирацетамом не менее 12 и до 46 месяцев, у пяти припадки полностью прекратились и у четырех число их уменьшилось на 75% [120]. При лечении леветирацетамом в качестве дополнительного препарата или в монотерапии в течение не менее 10 месяцев и до 2 лет наблюдения 43 пациентов, ранее безуспешно получавших ламотриджин или (и) вальпроат, у 37% наблюдалось полное прекращение припадков, у 41% прекратились миоклонические и у 69% – генерализованные тонико-клонические припадки [156].
Сходные по эффективности результаты как в поли-, так и в монотерапии леветирацетамом юношеской миоклонической эпилепсии получили и другие исследователи. Вообще в отношении успешного лечения данной формы первично-генерализованной идиопатической эпилепсии литература наиболее обширна [22, 98 – 100, 119].
2.5.3.5. Эпилепсия с миоклонико-астатическими припадками и эпилепсия с миоклоническими абсансами
Об успешности применения леветирацетама при лечении идиопатических первично-генерализованных эпилепсий с миоклонико-астатическими припадками и с миоклоническими абсансами, нередко оказывающимися резистентными к традиционным и другим новым препаратам, сообщили A. Labate et al [100].
2.5.3.6. Эпилепсия с миоклонией век с абсансами
Под этим названием объединяют группу расстройств, пока не получивших окончательной идентификации в классификации эпилепсий и характеризующихся обычно приуроченностью к детскому возрасту, наличием абсансов, сочетающихся с миоклонусом век, нередко присутствием генерализованных тонико-клонических припадков, обычно протекающих с задержкой развития и другими психическими нарушениями, и в большинстве случаев фармакорезистентных. Поэтому имеет значение успешное применение при этом расстройстве леветирацетама, показанное в работе C. Di Bonaventura et al. [22].
2.5.4. Кеппра (леветирацетам) в лечении фотосензитивных эпилепсий
Леветирацетам показал высокую эффективность в лечении рефлекторных фотосензитивных эпилепсий и припадков. L.M. Specchio et al. при лечении миоклонической юношеской эпилепсии у половины пациентов отмечали прекращение фотосензитивных припадков [156]. A. Fels и F.Habetswaller получили значительное улучшение у пациента с симптоматической эпилепсией с провоцируемыми мелькающим светом эпилептическими припадками [52]. D.G. Kasteleijn-Nolst Trenite et al. провели специальное исследование эффективности леветирацетама у больных с фотосензитивной эпилепсией. В течение трех дней лечения по стандартному протоколу. Применяли разовые дозы 250, 500 или 1000 мг.
Дополнительно четыре пациента получали в течение 3 – 5 дней дозы 250 мг утром и вечером. У 3 пациентов наблюдалось значимое снижение и у 6 – полное прекращение фотосензитивных припадков и прекращение фотопароксизмального ответа в ЭЭГ. Эффект был дозозависимым, и полное прекращение припадков было только при дозах 750 мг и более. У части пациентов отмечалось в качестве дополнительного эффекта улучшение настроения [84].
2.5.5. Кеппра (леветирацетам) в лечении эпилептических энцефалопатий
Рабочей группой по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги в проект новой классификации эпилептических синдромов введена рубрика «Эпилептические энцефалопатии». В этот раздел отнесены эпилепсии и эпилептические синдромы, «при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции» [1]. В раздел «эпилептические энцефалопатии» помимо эпилептической афазии Ландау-Клеффнера и эпилепсии с постоянными комплексами спайк-волна во время медленноволнового сна, которые в значительном числе случаев протекают без припадков и клинически проявляются только тяжелым нарушением речи (в первом случае) и умственной деградацией (во втором), включаются эпилептические расстройства, которые проявляются только психическими, когнитивными и поведенческими нарушениями, обусловленными постоянными эпилептическими разрядами в мозге, детектируемыми электроэнцефалографией или магнетоэнцефалографией в виде эпилептиформной активности при отсутствии эпилептических припадков.
Важнейшим свойством противоэпилептического препарата для их лечения является способность подавлять эпилептиформную активность в ЭЭГ, поскольку именно отображающиеся в ней эпилептические разряды и вызывают тяжелые нарушения функции [1]. В этом отношении даже на основании фармакодинамических особенностей действия леветирацетама следует ожидать его высокой эффективности при лечении этой группы эпилептических расстройств. Как отмечено в разделах 1.1, 2.3 и 2.4, леветирацетам подавляет эпилептиформную активность в ЭЭГ и влечет улучшение психических показателей таких как настроение, поведение, общее качество жизни пациента, социальное функционирование, когнитивные функции, способность к обучению [40, 41, 43, 136, 163].
Помимо нормализующего влияния на нейрональную активность за счет подавления эпилептической активности, усматривается также вероятный ноотропный эффект препарата, принимая во внимание его генетическое родство с известным ноотропом пирацетамом. Это проявляется в улучшении уровня внимания, вербальной беглости и других языковых функций. Значительное улучшение наблюдается при лечении им эпилептических расстройств, связанных с трудностями обучения, задержкой развития, нарушениями речи, психическими расстройствами. У пациентов отмечается улушение настроения, внимания, речевых функций, сна, аппетита, ясности сознания, поведения, исчезает психотическая симптоматика [11, 28, 78, 85, 104, 150, 159].
Поскольку персистирование эпилептических разрядов в мозге при неправильно леченной или не леченной эпилептической энцефалопатии ведет к прогрессированию заболевания по механизму киндлинга с развитием пластических и структурных изменений в мозге, обусловленных нарушениями генной экспрессии, аксональным спрутингом, патологическим нейрогенезом, обнаруженные в экспериментах антиэпилептогенные и нейропротекторные свойства леветирацетама, очевидно, могут играть важную роль в нормализации мозговых систем при лечении этой группы наиболее тяжелых энцефалопатий [1, 71, 92, 110, 166, 171].
Изложенные выше соображения подтверждаются в большом количестве клинических наблюдений. Особенно знаменательно выявление эффективности леветирацетама при эпилептических энцефалопатиях – эпилепсиях, при которых эпилептическая активность в мозге ведет к тяжелой прогрессирующей деградации мозговых функций. Некоторые из этих расстройств из-за своей тяжести, фармакорезистентности и неблагоприятного прогноза получили определение «катастрофические». К ним относятся синдром Уэста, синдром Леннокса-Гасто, эпилепсия с постоянными комплексами спайк-волна во сне и др.
2.5.5.1. Эпилептические энцефалопатии в младенческом возрасте
К этой группе расстройств относятся злокачественная миоклоническая эпилепсия в младенчестве, синдром злокачественных мигрирующих фокальных припадков раннего младенческого возраста, синдром Уэста и некоторые другие. Они отличаются чрезвычайной тяжестью и частотой припадков, выраженной задержкой психомоторного развития, высокой летальностью, очень низким процентом курабильности и плохим отдаленным прогнозом в случаях выживания пациента. О возможности успешного применения леветирацетама при лечении этих расстройств сообщает ряд авторов [36, 76, 100, 103, 173].
Синдром злокачественных мигрирующих фокальных припадков раннего младенческого возраста, описанный Coppola G. et al., характеризуется появлением с первых недель жизни (до 6 месяцев) многократных в течение дня мультифокальных припадков с эпилептическими фокусами в ЭЭГ, мигрирующими из одного полушария в другое [39]. С возрастом припадки учащаются. Заболевание сопровождается тетраплегией и отсутствием прогресса в психическом развитии, в 30% заканчивается летально.
Фармакотерапия в большинстве случаев неэффективна, поэтому особый интерес представляет сообщение об успешном применении при этой энцефалопатии леветирацетама, приведшем к значительному сокращению числа припадков и улучшению межприсутпного статуса [76].
Улучшение при лечении синдрома Уэста леветирацетамом показано в исследовании K.M. Lawlor and A.M. Devlin. Отмечалось прекращение инфантильных спазмов и исчезновение гипсаритмии в ЭЭГ [103].
2.5.5.2. Синдром Леннокса-Гасто
Синдром Леннокса-Гасто, наблюдающийся у детей старше 3 лет и характеризующийся сочетанием нескольких типов припадков, среди которых наиболее тяжелые – астатические и тонические, картины гипсаритмии в ЭЭГ и тяжелого расстройства психомоторного развития. Особенно неприятной его особенностью является дозозависимая нейротоксичность, часто из-за идиосинкразических реакций препятствующая лечению основными противосудорожными препаратами.
Об улучшении при лечении леветирацетамом больных с синдромом Леннокса-Гасто в составе групп пациентов с другими формами эпилепсии сообщается в нескольких исследованиях [78, 100, 167]. Специально исследованию эффективности в лечении синдрома Леннокса-Гасто посвящена работа E.C. De Los Reyes et al. При лечении леветирацетамом в качестве дополнительной терапии шести пациентов у всех отмечено прекращение миоклонических припадков, у четырех – прекращение генерализованных тонико-клонических и у двух более чем наполовину уменьшилось количество атонических приступов. Лечение не повлияло на тонические приступы [45]. B. Huber et al. отмечали также улучшение психических функций [78].
2.5.5.3. Эпилептическая афазия Ландау-Клеффнера и другие расстройства речи, связанные с эпилепсией
Одна из самых тяжелых в плане когнитивных расстройств эпилептических энцефалопатий – эпилептическая афазия Ландау-Клеффнера, приводящая при несвоевременном или неправильном лечении к пожизненной афазии, возникает в возрасте 3 – 7 лет и составляет около 0,5% всех эпилептических расстройств. Границы синдрома окончательно не определены, и к нему примыкает широкий круг расстройств речи, связанных с эпилепсией. В нескольких публикациях показана высокая эффективность леветирацетама при этих расстройствах.
E. Kossoff et al. наблюдали быстрое прекращение припадков, нормализацию ЭЭГ и восстановление речи при эпилептической афазии Ландау-Клеффнера при переходе на монотерапию леветирацетамом в дозе 60 мг/кг в день [94].
S. Leiz et al. отмечали при присоединении леветирацетама улучшение речи у пациентов с эпилептической афазией Ландау-Клеффнера, резистентной к другим препаратам. [104]. Показано улучшение речевых функций при лечении леветирацетамом речевой диспраксии при атипичных идиопатических эпилепсиях детского возраста, при связанном с эпилепсией заикании у детей и взрослых [28, 104, 150].
2.5.5.4. Эпилепсия с постоянными комплексами спайк-волна в медленноволновом сне
Заболевание возникает в возрасте 2-10 лет, проявляется атипичными абсансами и фокальными и генерализованными припадками во сне. Во время сна: постоянные генерализованные комплексы спайк-волна или множественные спайкиволна, занимающие 85% III – IV стадии сна. При этой форме эпилепсии одним из основных проявлений заболевания являются нарушения способности к обучению и прогрессирующая умственная отсталость. Характерно развитие социальных нарушений, утрата способности к выполнению плановых последовательностей действий, исполнительных функций, так что заболевание трактуется как лобный синдром или аутизм [1].
Эти нарушения связаны с эпилептической активностью во сне, препятствующей нормальной переработке информации мозгом и консолидации долговременной памяти. Поэтому лечение должно быть направлено не только на прекращение припадков (которых в части случаев вообще не бывает), а на подавление межприступной эпилептической активности в ЭЭГ. Leiz S. et al. отмечали при присоединении леветирацетама уменьшение числа припадков и улучшение когнитивных функций у 4 пациентов с резистентной к другим препаратам эпилепсией с постоянными комплексами спайк-волна в медленноволновом сне [104]. G. Capovilla et al. лечили трех детей с резистентной к другим препаратам эпилепсией с постоянными комплексами спайк-волна в медленноволновом сне леветирацетамом.
В двух случаях наблюдалась полная электроэнцефалографическая и клиническая нормализация, в одном уменьшение ночной эпилептиформной активности [29]. При лечении 12 пациентов 50 мг/кг/сутки в дополнительной терапии A. Aeby et al. у семи отметили значительную нормализацию ЭЭГ, у трех из них наблюдалось нейропсихологическое улучшение, у остальных с особенно тяжелыми нейропсихологическими нарушениями, не позволявшими протестировать их количественно, отмечалось улучшение поведения и настроения. Еще у двух пациентов наблюдалось нейропсихологическое улучшение, вопреки отсутствию значительного эффекта в отношении ЭЭГ [4]. Успешность лечения этого синдрома леветирацетамом отмечена в работе T. Hoppen et al. [77].
2.5.5.5. Непароксизмальные психические, нейропсихологические и поведенческие эпилептические расстройства
К эпилептическим энцефалопатиям относят также разнообразные психические, нейропсихологические и поведенческие эпилептические расстройства, не сопровождающиеся типичными эпилептическими припадками, такие как эпилептический приобретенный лобнодолевой синдром, речевая диспраксия при центротемпоральных спайках, приобретенный аутистический синдром и др. [1]. Наряду с вальпроевой кислотой леветирацетам эффективен в их лечении. Параллельно нормализации электроэнцефалограммы наблюдается улучшение высших психических функций, нарушенных вследствие эпилептических разрядов, к подавлению которых приводит лечение леветирацетамом. S. Leiz et al. (2005) из 5 пациентов без судорог, но с когнитивными и поведенческими проблемами, безуспешно леченных другими препаратами, у трех наблюдали значительное улучшение когнитивных, языковых функций и поведения при добавлении леветирацетама [104].
Учитывая особую роль эпилептической дисфункции мозга в развитии аутизма [1], представляет особый интерес успешное использование леветирацетама в лечении этого тяжелого расстройства развития. Отмечалось статистически значимое улучшение внимания, уменьшение гиперактивности и импульсивности, оценивавшихся по шкале проблем внимания Ахенбаха, полной шкале DSM-IV Коннера и шкале индекса расстройства дефицита внимания и гиперактивности. Отмечалась стабилизация настроения по шкалам индекса эмоциональной лабильности Коннера и глобального индекса Коннера. Отмечалось также улучшение по шкале агрессии Ахенбаха у детей, безуспешно леченных до этого рисперидоном, карбамазепином и дезипрамином [144].
2.5.6. Кеппра (леветирацетам) в лечении прогрессирующих миоклонических эпилепсий
Особое значение имеет применение леветирацетама в лечении прогрессирующих миоклонических эпилепсий. К этой группе в Предложениях по классификации эпилепсий относят многочисленные тяжелые прогрессирующие энцефалопатии, обусловленные генетическими заболеваниями в основном с рецессивным наследованием, дегенеративными нарушениями, тяжелой интоксикацией или гипоксией [44, 60, 148]. P. Kinrions et al. сообщили об успешном лечении одной из наиболее труднокурабильных форм миоклонуса – при миоклонус-эпилепсии Унферрихта-Лундборга [89]. A. Magaudda et al. при лечении 13 пациентов с болезнью Унферрихта-Лундборга более года отметили значительное уменьшение миоклонуса у восьми из них [113]. Леветирацетам оказался эффективным в подавлении миоклонуса даже при таком тяжелейшем расстройстве, как болезнь Крейцфельда-Якоба [79].
M.Mancuso et al. лечили леветирацетамом пациента с MERRF-синдромом (миоклонус-эпилепсия с рваными красными мышечными волокнами). При этом заболевании миоклонус подавляется вальпроевой кислотой, однако, учитывая митохондриальную природу заболевания, применение ее связано с риском, поскольку вальпроевая кислота противопоказана при этого типа генетических расстройствах. Замена вальпроевой кислоты леветирацетамом привела к почти полному прекращению миоклонических припадков и улучшению качества жизни пациента. Учитывая отсутствие влияния леветирацетама на митохондриальные функции, авторы считают его препаратом выбора при данном заболевании [114].
G.L. Krauss et al. успешно лечили постгипоксическую и постэнцефалитическую миоклоническую эпилепсию леветирацетамом и считают препарат перспективным в плане уменьшения инвалидизации пациентов, особенно в отношении акционного миоклонуса нарушающего моторные функции [97]. Эффективность лечения постгипоксического миоклонуса, показана L. Lim и A. Ahmed [107]. Успешность лечения миоклоний леветирацетамом может обусловливаться не только егодействием на уровне церебральных механизмов, но и на нижележащие мехнизмы, что следует из его эффективности в лечении миоклонуса при спинальной эпидуральной компрессии, поперечном миелите и герпесном радикулоневрите. Очевидно, его эффективность обусловлена специфической способностью усиливать тормозные эффекты глицина (см. раздел 1.1) – главного тормозного нейротрансмиттера спинного мозга [86].
P. Striano et al. наблюдали значительное уменьшение коркового миоклонуса у всех леченных ими 14 больных. Отмечалось достоверное снижение амплитуды «гигантских» сомато-сенсорных вызванных потенциалов, что является прямым указанием на снижение корковой возбудимости под влиянием лечения [160].
2.5.7. Кеппра (леветирацетам) в лечении эпилептического статуса
Эпилептический статус представляет одну из наиболее тяжелых проблем эпилептологии. К примеру, в Соединенных Штатах в год регистрируется 126 000 случаев, 10 000 из которых заканчиваются летальным исходом, составляя главную причину смертности при эпилепсии. Основные препараты, применяемые в лечении статуса – бензодиазепины – характеризуются наличием комулятивного эффекта, что в сочетании с влиянием на витальные функции регуляции дыхания и кардиоциркуляторную систему, чревато опасностью витальных побочных эффектов [2]. Поэтому сохраняется необходимость поиска альтернативного лечения этого тяжелого осложнения эпилепсии. Имеющиеся к настоящему времени данные об использовании леветирацетама в лечении эпилептического статуса говорят о его эффективности в случаях неуспешности стандартных методов лечения. Наиболее целесообразным представляется применение поддерживающего внутривенного введения леветирацетама после начальной терапии диазепамом [88, 143, 173], причем упешное применение препарата отмечается в лечении как взрослых, так и детей [145].
2.5.8. Кеппра (леветирацетам) в специальных группах пациентов
2.5.8.1. Кеппра (леветирацетам) у детей
Хотя леветирацетам зарегистрирован в большинстве стран в качестве препарата, рекомендуемого для лечения пациентов от 18 лет и старше, в многочисленных исследованиях показана его безопасность и эффективность у детей любых возрастных групп, начиная с новорожденности и первого года жизни в моно- и политерапии [24, 50, 101 – 103, 115, 141].
J.W. Wheless и Y.T. Ng при лечении 39 детей (средний возраст 8,6 лет) с резистентными к другим препаратам эпилепсиями отмечали уменьшение тяжести и числа припадков, у 25% наблюдалось также улучшение познавательных функций и поведения [169]. В открытом исследовании L. Lagae et al. леветирацетама в дополнительной терапии в дозах от 10 до 60 мг/кг в день при лечении 21 ребенка у 47% отметили снижение числа припадков более 50%. Препарат был эффективен при всех типах приступов, в особенности – миоклонических [101].
В обзоре 2003 г., посвященном лечению детей, T.A. Glauser и O. Dulac отмечали, что в опубликованных к тому времени исследованиях показана высокая эффективность, хорошая переносимость леветирацетама и особенно отмечалось отсутствие идиосинкразических эффектов. Более высокая скорость метаболизма у детей требует более высоких, чем у взрослых, доз по отношению к весу тела [64]. В дальнейших исследованиях и публикациях подтверждена высокая эффективность и хорошая переносимость препарата в лечении детей [69, 95, 161, 165].
M.W. Koukkari и E.J. Guarino специально отмечали хорошую переносимость удетей доз леветирацетама выше 40 мг/кг в день, включая дозы до 315 мг/кг в день [95].
По данным мультицентрового открытого исследования в Германии при лечении 285 детей с рефракторными генерализованными и фокальными эпилепсиями при наблюдении в среднем в течение 6 лет не выявилось серьезных побочных эффектов. За время наблюдения не менее 12 недель у 6,2% отмечена ремиссия, у 18,7% было снижение числа припадков более чем на 50%. В 8,6% отмечался положительный психомоторный эффект [131].
2.5.8.2. Кеппра (леветирацетам) у пожилых пациентов
Пожилой возраст – период наибольшей относительной частоты эпилепсии, при этом лечение пожилых пациентов связано с дополнительными факторами. В связи со значительным снижением активности печеночных ферментов разрушение препаратов происходит медленнее, а из-за высокой коморбидности большинство пациентов регулярно принимают другие лекарства, что осложняет лекарственное взаимодействие и фармакокинетику.
В этом отношении весьма важны многочисленные сообщения о хорошей переносимости и эффективности применения леветирацетама в этом возрасте [24]. J.A. Ferrendelli et al. в открытом исследовании IV фазы оценивали эффективность леветирацетама в дополнительном лечении у 78 пациентов старше 64 лет. Общее уменьшение числа припадков составило 80,1%. У 76,9% пациентов уменьшение составило ≥50%, у 56,9% – ≥75% и у 40,0% отмечалась ремиссия. Авторы отметили хорошую переносимость препарата.
Основным побочным эффектом была сонливость (16,7%) и головокружение (7,9%), [53]. J.A. Cramer et al., сравнивая побочные эффекты у лиц младше и старше 65 лет, отметили общую хорошую переносимость в обеих группах. В старшей группе отмечались чаще головная боль и тремор [42]. Эффективность леветирацетама показана при постинсультной эпилепсии [152]. T.M. Alsaadi et al. показали эффективность леветирацетама в лечении фокальной симптоматической эпилепсии у пожилых. У 61,5% достигнута ремиссия, у 30,7% отмечено более чем 50% снижение числа припадков. Эффективные дозы варьировали в пределах 500 – 3000 мг/день (в среднем – 1839,2 мг/день) [5].
2.5.8.3. Кеппра (леветирацетам) у женщин
Фармакотерапия эпилепсии у женщин требует учета дополнительных условий: 1) влияние на фертильную функцию, 2) особенности периода вынашивания в отношении беременной и плода, 3) особенности периода вскармливания, 4) эстетические и косметические факторы. Эндокринные функции и фертильность
При эпилепсии чаще, чем в общей популяции, наблюдается полициклический овариальный синдром, частота которого колеблется от 3,1% до 26%. Доказательных данных о роли отдельных препаратов или комбинациифакторов до настоящего времени не получено [81]. Нет данных о большей чем у других препаратов активности леветирацетама и дополнительной его опасности в этом отношении.
Леветирацетам не влияет на фармакокинетику оральных контрацептивов и, соответственно, может безопасно комбинироваться с этими препаратами [18, 50, 139].
Беременность и вскармливание
Хотя в официальных аннотациях препарата отмечается необходимость взвешивания рисков и преимуществ при решении вопроса применения леветирацетама в связи с беременностью, D.E. Briggs и J.A. French на основе экспертной оценки опубликованных до 2004 г. данных характеризуют возможности применения леветирацетама при беременности как весьма обнадеживающие [24].
Основной проблемой фармакотерапии при беременности является тератогенез плода. Немногочисленные публикации не обнаруживают тератогенеза у младенцев, родившихся у матерей, принимавших леветирацетам [82, 109, 162]. В проспективном исследовании регистра лечения 3607 беременных женщин от эпилепсии разными препаратами не зарегистрировано ни одного случая больших мальформаций плода при монотерапии леветирацетамом за все время его применения [123]. Следует все же иметь в виду малое число наблюдений (25) сравнительно с другими препаратами.
Согласно данным S.I. Johannessen et al., соотношение концентраций леветирацетама в плазме пупочной артерии/сыворотке матери составляет 1,14, а соотношение молоко матери/сыворотка плазмы матери на 3-й день и до 10-го месяца от рождения – 0,76-1,38, что свидетельствует о свободном поступлении препарата в организм плода и младенца как в пренатальном периоде, так и в период лактации [135]. Однако, концентрация препарата в плазме младенца составляет не более 10 – 15 mkM за весь период вскармливания молоком матери, чему соответствует отсутствие каких-либо признаков побочного действия препарата в отношении младенца. Это объясняется чрезвычайно быстрым метаболизированием леветирацетама в организме ребенка [82].
Косметические и эстетические факторы
Из побочных эффектов, связанных с применением противоэпилептических препаратов, для женщин большое значение имеют нередко наблюдающиеся огрубление черт лица, гирсутизм или истончение (или выпадение) волос, неконтролируемое увеличение или снижение веса тела. Преимущество леветирацетама заключается в отсутствии каких-либо побочных эффектов из перечисленных выше, поэтому при возникновении таких нарушений показан перевод женщины на лечение леветирацетамом. Идиосинкразические высыпания на лечении леветирацетамом возникают реже, чем при лечении некоторыми другими противоэпилептическими препаратами.
2.5.9. Кеппра (леветирацетам) в особых ситуациях
Лечение конкретного пациента заставляет учитывать множество индивидуальных факторов, накладывающих нередко необходимые ограничения по применению того или иного препарата, поэтому существенной характеристикой препарата является возможно более широкий спектр ситуаций, в которых он может быть применен. Важнейшим свойством леветирацетама является отсутствие гепатотоксичности. Исследование фармакокинетики у пациентов с алкогольным циррозом печени не выявило различий в зависимости от степени печеночной недостаточности по классификации тяжести Child-Pugh от A до С, за исключением снижения клиренса, на 57% меньшего у пациентов с самой тяжелой степенью цирроза сравнительно с нормой, что объясняется почечной недостаточностью, наблюдающейся у этих пациентов.
Эффектов гепатотоксичности леветирацетама не выявлено. Данные исследования говорят о целесообразности половинных начальных доз леветирацетама при лечении пациентов с самыми тяжелыми стадиями цирроза [25]. Применение леветирацетама у пациентов с припадками, подвергнутых операции трансплантации печени, не только безопасно и эффективно, но и позволяет применять меньшие дозы иммуносуппрессантных препаратов для предупреждения эффекта отторжения [63].
Показана безопасность и высокая эффективность леветирацетама в лечении эпилептических припадков при латентной печеночной порфирии, экзацербировавшей под влиянием вальпроата и примидона [134], а также возможность успешного лечения эпилептического статуса при острой перемежающейся порфирии [172].
Специальные исследования показывают, что у пациентов с почечной недостаточностью по показателям креатинина требуются меньшие дозы леветирацетама [54].
Особенно проблемную группу составляют пациенты с рефракторными тяжелыми фокальными припадками, у которых хирургическое лечение оказалось неэффективным. Среди этих пациентов добавление леветирацетама к лечению другими противосудорожными привело к улучшению в 76,1%, причем у 47,6% достигнута ремиссия [124].
Отсутствие характерных для многих препаратов некоторых специфических противопоказаний и побочных эффектов иногда делает леветирацетам препаратом единственного выбора и позволяет добиться успеха в чрезвычайно сложных ситуациях.
Характерный случай описали S.C. Stoner et al. У пациентки 46 лет с припадками и расстройствами настроения под влиянием лечения карбамазепином или окскарбазепином развивалась гипонатриемия, попытка лечения вальпроатом вызвала гипераммонемию, лечение топираматом сопровождалось неприемлемыми когнитивными нарушениями. Лечение леветирацетамом дало прекращение припадков и психическую нормализацию [159].
Таким образом, в настоящее время показана эффективность леветирацетама при основных формах эпилепсий, типах эпилептических припадков и внеприступных эпилептических расстройств. Леветирацетам равноэффективен с остальными традиционными и новыми противосудорожными препаратами широкого профиля и превосходит многие из них по безопасности и приемлемости для пациентов.
Все это определяет растущую роль леветирацетама среди новейших препаратов и непрерывное расширение ниши его применения среди всех противосудорожных препаратов. По данным аудита, предназначенного для сравнительной оценки трех основных новых препаратов ламотриджина, топирамата и леветирацетама, несколько более успешными и равноэффективными оказались два последних препарата, однако у леветирацетама значительно лучшая переносимость, чем у топирамата [33].
Исследование соотношения стоимость/эффективность показало, что некоторое его увеличение в пересчете на дополнительный свободный от припадков день в год в значительной степени компенсируется повышением качества жизни, экономией за счет уменьшения расходов на госпитализацию, амбулаторную и скорую помощь, нейрохирургию, другие противосудорожные препараты и социальное обслуживание [21].
Глава 3.
Тактика клинического применения Кеппры (леветирацетама)
3.1. Выбор Кеппры (леветирацетама)
В некоторых странах леветирацетам зарегистрирован для политерапии с 4 лет, в России – с 16 лет (Разрешение на применение с 4 лет в нашей стране – в процессе регистрации). Для монотерапии препарат разрешен для применения в Европе с 16 лет. Хотя препарат зарегистрирован в качестве дополнительного и для пациентов 16 лет и старше, в случаях индивидуальной непереносимости или неприемлемых побочных эффектов других препаратов, а также при некурабильных эпилептических расстройствах у детей возможно применение леветирацетама в монотерапии и в детском возрасте при информированном согласии пациента или лица, о нем заботящегося. Многочисленные исследования показывают безопасность и высокую эффективность такого применения леветирацетама [6, 7, 13, 101].
3.2. Подбор дозы
Рекомендуемые стандарты лечения эпилепсии леветирацетамом публикуются в аннотациях к препаратам и приведены в таблице 2. Их следует принимать за основу при подборе дозы препарата. Вместе с тем в каждом случае следует исходить из индивидуальных особенностей пациента и соответственно корректировать лечение, исходя из сложившейся практики и собственного опыта. Эффективные дозы широко варьируют в диапазоне 500 – 4000 мг/сутки [17]. Пожилым пациентам и лицам с печеночной недостаточностью рекомендуются уменьшенные наполовину начальные дозы [16]. Детям, благодаря ускоренному метаболизму, рекомендуют дозы до 60 мг/кг/день и более.
Возможность начала лечения сразу с высокой суточной дозы препарата обеспечивает уникальный эффект снижения частоты припадков уже с первого дня лечения [55]. Препарат назначается в двух равных дневных дозах – утром и вечером, независимо от прием пищи, который только несколько снижает максимальную концентрацию и увеличивает время ее достижания на 1,5 часа [51]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании T. Betts et al. назначали пациентам с первого дня дозы 1000 или 2000 мг два раза в день с хорошим лечебным эффектом, отмечавшимся с первого дня лечения. Наблюдалась хорошая переносимость с процентом побочных эффектов, незначительно отличавшимся от других стратегий лечения [17].
Взрослым и детям старше 12 лет при монотерапии Леветирацетам назначают с первого дня и далее в дозе 500 мг утром и вечером. Далее при повторении припадков дозу увеличивают на 250 – 500 мг, но не чаще, чем через каждые две недели до достижения максимального терапевтического эффекта. По достижении контроля припадков дополнительная корректировка дозы может производиться по результатам исследования ЭЭГ. Если сохраняется выраженная эпилептиформная активность, доза увеличивается до возможно полного подавления эпилептиформной активности, однако при этом следует соблюдать разумный баланс между терапевтическим эффектом и риском появления неблагоприятных побочных эффектов. Кроме того, при подборе поддерживающей дозы следует ориентироваться также на вес тела пациента.
3.3. Переносимость Кеппры (леветирацетама) и побочные эффекты
Леветирацетам относится к препаратам с низкой токсичностью и соответственно хорошей переносимостью. В двойных слепых контролированных исследованиях показано, что суммарное количество побочных эффектов не превышает таковые при приеме плацебо [50]. У взрослых в большинстве случаев хорошо переносятся дозы до 4000 мг/сутки, у детей – до 315 мг/кг в день [95].
Есть сообщение о благоприятном исходе преднамеренного разового приема 60 таблеток по 500 мг леветирацетама пациенткой 38 лет. Клинически 4 часа спустя после приема отмечалась рвота, снижение сухожильных рефлексов, спутанность, ослабление дыхания, по поводу чего пациентка была интубирована. Концентрация в крови леветирацетама составляла 400 мкг/мл через 6 часов, 72 мкг/мл через 18 часов и 60 мкг/мл через 20,5 часа (терапевтическая концентрация 10 – 37 мкг/мл). На второй день отмечалась полная нормализация состояния без каких-либо последствий [9].
При применении Леветирацетама возможны следующие основные побочные эффекты.
Со стороны ЦНС: сонливость, астенический синдром, головокружение; реже – головная боль, атаксия, судороги, депрессивный синдром, эмоциональная неустойчивость, агрессивность, бессонница, нервозность, тремор, анорексия, диплопия. Соматические побочные эффекты: диарея, диспепсия, тошнота, кожная сыпь. Побочные эффекты обычно появляются в течение первого месяца от начала лечения, не зависят существенно от дозы, выражены слабо или умеренно, обычно прекращаются без отмены лечения и прекращаются сразу при отмене препарата [24].
Сравнения, проведенные в отношении леветирацетама, карбамазепина, окскарбазепина у здоровых волонтеров, показали, что леветирацетам дает наименьшее количество побочных проявлений [121]. Полиграфические исследования сна у здоровых волонтеров не выявили существенных отклонений при применении леветирацетама [10, 12].
При исследовании больных, леченных леветирацетамом, одним из обсуждаемых осложнений являются психические и поведенческие нарушения. В большинстве случаев они носят характер преходящих эпизодов, проявляются в виде умеренной раздражительности, реже принимают форму выраженной агрессии с насилием, суицидальным поведением, психотических и кататонических нарушений с галлюцинациями [34, 49, 125].
Возникновение психических и поведенческих расстройств, очевидно, обусловлено конституционными особенностями, достоверно связано с психическими расстройствами в прошлом, фебрильными судорогами в анамнезе. Показано также, что протективным эффектом в отношении психических расстройств обладает совместная терапия ламотриджином [125]. Более медленное титрование дозы уменьшает риск их возникновения [41, 170].
Леветирацетам не вызывает заметных метаболических нарушений. В обширном обзоре D.E. Briggs и J.A. French не отмечают значимых изменений со стороны крови и биохимических показателей [24]. Имеется единичное сообщение о возникновении гипонатриемии в связи с приемом леветирацетама у пациента с синдромом предрасположенности к избыточному выделению антидиуретического гормона [128].
Хотя большинство авторов отмечают отсутствие какого-либо влияния леветирацетама на вес тела [24, 62],
имеется одна публикация с описанием 4 случаев снижения веса вследствие лечения леветирацетамом. В трех из них небольшое уменьшение дозы привело к стабилизации веса без снижения противосудорожного эффекта, в одном случае пациентка перестала принимать препарат и вес восстановился [73].
Имеются единичные случаи проявления некоторых побочных действий других противоэпилептических препаратов при сочетании с леветирацетамом.
Описано 4 случая токсических эффектов карбамазепина при сочетании с леветирацетамом [153]. Мы наблюдали случай возникновения высыпаний, связанных с ламотриджином, при присоединении леветирацетама.
Как и при лечении другими противоэпилептическими препаратами, при лечении леветирацетамом
в отдельных случаях наблюдается в качестве парадоксального эффекта утяжеление эпилептических припадков, включая возникновение бессудорожного эпилептического статуса. Этот эффект чаще наблюдается у пациентов с задержкой когнитивного развития, возникает в течение первых двух месяцев лечения и на высоких дозах [8, 19, 126].
Завершая раздел побочных действий, следует отметить некоторые положительные побочные эффекты леветирацетама. При лечении этим препаратом улучшается качество сна и его субъективная оценка [12]. Показана возможность лечения эссенциального тремора леветирацетамом [27, 74]. Учитывая близость патофизиологических механизмов вальпроатного и эссенциального тремора [72], можно полагать, что дуотерапия с леветирацетамом позволит облегчить это осложнение терапии вальпроатом.
Важнейшей характеристикой противоэпилептического препарата является устойчивость лечебного эффекта, которая характеризуется показателем удержания на препарате, представляющим собой процент пациентов, продолжающих в долгосрочном катамнезе принимать препарат, от числа тех, кому он был первоначально назначен. Для леветирацетама он значительно лучше, чем для других новых препаратов и составляет от 58% при трехгодичном и до 85% при годичном наблюдении [19, 96, 97, 117, 132, 157].
Заключение
Кеппра (леветирацетам) является высокоэффективным и безопасным препаратом широкого спектра действия, превосходя в этом отношении большинство новейших противосудорожных препаратов. В большинстве стран он рекомендуется как препарат в дополнительной терапии при резистентных к другим препаратам формах эпилепсии, однако доказана его высокая эффективность и в монотерапии во всех возрастных группах.
Использование комбинации леветирацетама с другими традиционными и новейшими препаратами уже в первые дни лечения позволяет получить хороший эффект. Чрезвычайно важно свойство леветирацетама длительно сохранять свою эффективность, что резко отличает его в положительную сторону от других препаратов нового поколения по показателю длительного удержания на препарате, который свиделельствует о высокой субъективной и объективной оценке пациентами и врачами эффективности и безопасности препарата (Табл. 3).
(приводится список литературы)
для перехода к оригиналу документа нужно нажать на заголовок статьи
беру инфу только из инета.... 
так как у Мити хороший ответ и на мексидол ,и на глиатилин и так далее.А когда у нас только первый приступ случился(врач-не невролог) нам капельницы назначил с пирацетамом. потом таблы пили пирацетама(псс не назначены были). и приступов у нас не было 8 месяцев.
