ПС и минеральный обмен

Модераторы: IRMA, Disha, АНЖЕЛA

Аватара пользователя
URSA
Сообщения: 2244
Зарегистрирован: 02 дек 2015, 04:52
Благодарил (а): 14495 раз
Поблагодарили: 7223 раза

ПС и минеральный обмен

Сообщение URSA » 10 фев 2017, 22:44 #1

Молекулярные механизмы влияния антиэпилептической терапии на минеральную плотность костной ткани пациентов с эпилепсией

Жидкова И.А., Казначеева Т.В., Демидова Е.Ю., Берсенева В.В.
Кафедра нервных болезней лечебного факультета и кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФДПО ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия 127473, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1

Противоэпилептические препараты (ПЭП) могут оказывать неблагоприятное влияние на костную ткань, повышая риск развития переломов у пациентов с эпилепсией по сравнению с общей популяцией. Во многих исследованиях показано снижение минеральной плотности костной ткани, увеличение риска развития остеопении и остеопороза у пациентов, получающих традиционные и новые ПЭП. Политерапия и длительность приема ПЭП связаны с наиболее значительным риском снижения минеральной плотности костной ткани. Тем не менее молекулярные механизмы воздействия различных ПЭП на костную ткань остаются малоизученными.

Ключевые слова: противоэпилептические препараты; эпилепсия; минеральная плотность кости; витамин D; кальций. Контакты: Ирина Александровна Жидкова; irina.zhidkova@gmail.com
 Скрытый текст:
В настоящее время в мировой эпилептологии накоплен научный материал, позволяющий поднять серьезную проблему влияния противоэпилептической терапии на минеральную плотность кости (МПК): отмечено, что пациен- ты с эпилепсией подвержены значительно более высокому риску возникновения переломов по сравнению с общей по- пуляцией [1–3], а частота развития остеопороза (ОП) у данной категории больных в 1,7 раза выше по сравнению с общепопуляционной [4].

Данные изменения связывают с длительным применением противоэпилептических препаратов (ПЭП), типом ПЭП, политерапией и другими факторами [5–8]. Кроме того, высокая частота приступов, низкая фи- зическая активность, снижение концентрации внимания, координаторные нарушения, вызванные, помимо прочего, и приемом ПЭП, приводят к повышенной травматизации пациентов с эпилепсией [9, 10] и увеличению риска перело- мов, обусловленных ОП.

ОП определяется как хроническое системное прогрессирующее метаболическое заболевание скелета или клинический синдром при других заболеваниях, характеризующийся снижением плотности кости, нарушением микроархитектоники и повышением хрупкости костей вследствие нарушения баланса обмена костной ткани с преобладанием процессов рассасывания над процессами образования, понижением прочности кости и нарастающим риском переломов [9, 11].

Развитию ОП предшествует остеопения, которая трактуется как патологическое состояние, характеризующееся снижением массы костной ткани и МПК, без микроархитектонических повреждений [12]. Термины «остеопороз» и «остеопения» применяются для описания результатов денситометрии. Они не являются клиническим диагнозом и могут скрывать за собой любое заболевание костей, сопровождающееся снижением их плотности или других характеристик, связанных с риском переломов (ОП, остеомаляция, несовершенный остеогенез и т. д.).

Решение о назначении лечения принимается на основании оценки риска переломов у данного конкретного пациента. К факторам риска ОП относят нарушение питания (недостаток кальция, витамина D, фосфора), недостаток солнечного света, низкую массу тела, расовую принадлежность (лица европеоидной и монголоидной рас чаще страдают ОП по сравнению с людьми из других расовых и этнических групп), женский пол, наследственную отягощенность, а также длительный прием ПЭП пациентами, страдающими эпилепсией.

Основной сферой применения ПЭП является фармакотерапия эпилепсии. ПЭП воздействуют на различные механизмы и молекулярные структуры, участвующие в регуляции возбудимости нейронов, которые включают в себя ингибирующую (ГАМКергическую) и возбуждающую (глутаматергическую) нейротрансмиссию, а также влияют на проводимость ионных каналов: натриевых, кальциевых, калиевых, хлоридных. За счет данных механизмов ПЭП могут участвовать в регуляции настроения и поведения (карбамазепин – КБЗ, препараты вальпроевой кислоты – ВК, окскарбазепин – ОКС, ламотриджин – ЛТД), уровня тревоги (габапентин – ГБП, прегабалин, тиагабин и бензодиазепины). Поэтому многие ПЭП нашли свое применение в психиатрии, в частности в терапии биполярных расстройств [4, 13–15]. Кроме того, некоторые из них используются для лечения мигрени и хронических болевых синдромов [2, 14].

Основным субстратом для минерализации костной ткани является кальций (Са), который играет значимую роль в формировании скелета. Физиологическая концентрация кальция в плазме достаточно стабильна, меняется в очень узких пределах и регулируется с высокой точностью. Снижение концентрации ионизированного кальция (Са2+) на 1–2% вызывает незамедлительное повышение уровня паратгормона (ПТГ) на 40–50% [16, 17]. Действие ПТГ направлено на сохранение кальция в организме и увеличение его концентрации в плазме крови. Эти эффекты ПТГ обусловлены стимуляцией резорбции Са2+ из костей, увеличением абсорбции Са2+ из клубочкового фильтрата и ускорением преобразования 25-гидроксихолекальциферола (25(ОН)D) в 1,25-дигидроксихолекальциферол (1,25(ОН)2D3) в проксимальных канальцах почечной коры при участии фермента 1α-гидроксилазы [18].

Регуляция синтеза 1,25(ОН)2D3 в почках является непосредственной функцией ПТГ. При отсутствии ПТГ 1,25(ОН)2D3 практически не образуется. Физиологическая роль 1,25(ОН)2D3 заключается в стимуляции всасывания кальция в кишечнике до уровня, необходимого для минерализации органического матрикса костной ткани. Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина D в кишечнике абсорбируются лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора. Взаимодействие между 1,25(ОН)2D3 и рецепторами к витамину D повышает эффективность кишечной абсорбции ионизированного кальция (Са2+) до 30–40%, т. е. в 2–4 раза, а фосфора — до 80%.

Изображение


Таблица 1.

Влияние «традиционных» ПЭП и ПЭП нового поколения на костную ткань и метаболизм кальция
_____________________________________________________________________________________________________
Традиционные ПЭП
_____________________________________________________________________________________________________
Тип ПЭП / МПК / 25(ОН)D / Са/Р ПТГ / Показатели обмена костной ткани
_____________________________________________________________________________________________________
Бензодиазепины / ↓ / ↓ / N / N / ↑ BALP ↑ OC ↑ ICTP ↑ NTx
_____________________________________________________________________________________________________
КБЗ / ↓ / ↓ / N / ↑ / ↑ BALP ↑ OC ↑ ICTP ↑ NTx
_____________________________________________________________________________________________________
ФТ / ↓ / ↓ / ↓ / ↑ ↑BALP↑NTx
_____________________________________________________________________________________________________
ФБ / ↓ / ↓ / N / – / ↑ BALP ↑ ICTP
_____________________________________________________________________________________________________
ПРМ / ↓ / ↓ / N / – / –
_____________________________________________________________________________________________________
ВК / ↓ / N / N / N / ↑ALP↑OC
_____________________________________________________________________________________________________

ПЭП нового поколения
_____________________________________________________________________________________________________
Тип ПЭП / МПК / 25(ОН)D / Са/Р ПТГ / Показатели обмена костной ткани
_____________________________________________________________________________________________________
ГБП / ↓ / – / – / – / –
_____________________________________________________________________________________________________
ЛТД / N / N / N / ? / N
_____________________________________________________________________________________________________
ЛЕВ / N / N / N / – / ?
_____________________________________________________________________________________________________
ОКС / ↓ / ↓ / N / ↑ / ↑BAL
_____________________________________________________________________________________________________
ЗНС* / ↓ / – / – / – / ↑PYD
_____________________________________________________________________________________________________

Примечание.
ФТ – фенитоин,
ФБ – фенобарбитал,
ПРМ – примидон,
ЛЕВ – леветирацетам,
ЗНС – зонисамид.
Ca/P – кальций/фосфор.
BALP – костный изофермент щелочной фосфатазы (Bone Alkaline Phosphatase),
ОС – остеокальцин (Osteocalcin),
ICTP – терминальные телопептиды коллагена I типа (C-Terminal Telopeptide Type I Collagen),
NTx – N-концевой телопептид сыворотки крови (N-terminal telopeptide),
ALP – щелочная фосфатаза (Alkaline Phosphatase),
PYD – пиридинолин (pyridinoline).* – результаты получены в экспериментах на животных (крысах).
N – норма,
↓ – снижение уровня,
↑ – повышение уровня.
_____________________________________________________________________________________________________

В табл. 1 отражены основные изменения минерального обмена, статуса витамина D и метаболизма костной ткани у человека на фоне приема «традиционных» ПЭП и ПЭП препаратов нового поколения.
Классификация ПЭП по их влиянию на систему микросомальных ферментов печени цитохром Р450 (по 2011 [19])
Таблица 2.

Изображение

Таблица 2.
Классификация ПЭП по их влиянию на систему микросомальных ферментов печени –цитохром Р450 (по 2011 [19])
_____________________________________________________________________________________________________

Индукторы цитохрома Р450 / КБЗ / ОКС1 / ФБ / ФТ / ТПМ2
Ингибиторы цитохрома P450 / ВК3
Неиндуцирующие цитохром Р450 / ПЭП / ГБП / ЛТД / ЛЕВ / ЗНС
_____________________________________________________________________________________________________

Примечание.
ТПМ – топирамат.
1 – ОКС является индуктором цитохрома Р450 в дозировке свыше 1200 мг;
2 – ТПМ является индуктором цитохрома Р450 в дозировке свыше 200 мг;
3 – ВК является мощным ингибитором уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазы.
В исследовании in vitro показана индукция изоферментов CYP3A4 и CYP24.
_____________________________________________________________________________________________________


Известно, что ПЭП – индукторы микросомальных ферментов печени (цитохрома Р450): ФБ, ФТ, КБЗ и др. – оказывают неблагоприятное влияние на МПК, приводя к развитию остеопении или ОП (табл. 2). Они увеличивают активность фермента 25-гидро- ксивитамина-D3-24-гидроксилазы (CYP24) посредством активации прегнанового Х-рецептора (PXR) [20]. Этот фермент катализирует превращение 25(OH)D в его неактивный метаболит – 24, 25-дигидроксивитамин D (24,25(ОН)2D3) [21].

Дефицит активного метаболита витамина D – 1,25(ОН)2D3 – вызывает нарушение всасывания кальция. Снижение уровня кальция в плазме крови и уменьшение уровня активного метаболита витамина D – 1,25(ОН)2D3 – в свою очередь вызывает пролиферацию клеток паращитовидной железы и увеличение секреции ПТГ. Такой вторичный гиперпаратиреоз стимулирует резорбцию кости, что вызывает нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани, снижение ее плотности и изменение костной архитектуры, а следовательно, и повышает риск переломов [8, 22].

В более ранних работах рассматривались и другие механизмы воздействия фермент-индуцирующих ПЭП на костную ткань: ингибирование ФТ всасывания кальция в кишечнике [23, 24]; повышение активности остеокластов под влиянием ФТ [25]; ингибирование пролиферации остеобластов КБЗ или ФТ [6]; дефицит витамина К [26], дефицит кальцитонина [27]; увеличение уровня гомоцистеина [28]. Имеются противоречивые данные исследований о влиянии фермент-индуцирующих ПЭП на биохимические показатели костного метаболизма и МПК.

Во многих работах показано, что терапия КБЗ вызывает снижение МПК в поясничном отделе позвоночника [29–33], шейке бедра [6, 10, 31, 33], предплечье [33, 34] и пяточной кости [35].

L. Tjellesen и C. Christiansen [36] еще в 1982 г. одними из первых описали снижение уровня витамина D (25(ОН)D), кальция и повышение уровня щелочной фосфатазы у пациентов, принимающих КБЗ. Снижение уровня витамина D на фоне монотерапии КБЗ было описано в работах S. Kim и соавт. [35], S. Kumandas и соавт. [37], S. Mintzer и соавт. [3]. В исследовании A. Verrotti с соавт. [38] у пациентов, принимающих КБЗ, показано увеличение уровня щелочной фосфатазы с изменением других маркеров костного образования и резорбции, однако концентрация витамина D оставалась в пределах нормальных значений.

В двух других параллельных исследованиях продемонстрировано отсутствие корреляции между уровнем витами- на D в сыворотке крови и снижением МПК при приеме КБЗ [10, 30]. В работе А. Verrotti и соавт. [39] показано повышение уровней сывороточных маркеров формирования костной ткани, таких как костный изофермент щелочной фосфатазы (BALP), остеокальцин (OC), и маркеров костной резорбции – терминальные телопептиды коллагена I типа (ICTP) и N-концевой телопептид сыворотки крови (NTx) – у пациентов, принимающих КБЗ, по сравнению с контрольной группой.

В современных отечественных исследованиях также было показано, что при приеме КБЗ чаще, чем при исполь- зовании других препаратов, наблюдается снижение МПК [40], что является неблагоприятным фактором, способствующим увеличению риска возникновения переломов у пациентов с эпилепсией. При оценке изменений минерального метаболизма у пациентов с эпилепсией, принимающих препараты «старого» поколения (барбитураты, ФТ) и КБЗ, было выявлено снижение в плазме крови уровней кальция у 51% и магния у 63% обследованных [41].

При изучении гендерных аспектов влияния энзим-индуцирующих ПЭП на МПК показано большее снижение последней и увеличение риска переломов у женщин в менопаузе [42–44], однако в работах, оценивающих влияние энзим-индуцирующих ПЭП у пациентов репродуктивного возраста, не выявлено гендерных различий [35, 40, 45].

В настоящее время известно, что неиндуцирующие или даже ингибирующие ПЭП также влияют на МПК. ВК является ингибитором микросомальных ферментов печени (см. табл. 2). В отдельных исследованиях показано уменьшение МПК и увеличение риска возникновения переломов на фоне терапии ВК [1, 32, 37, 46]. При оценке биохимических показателей костного метаболизма в большинстве исследований не выявлено статистически значимых различий в уровнях кальция [35, 37, 47]. Однако в других работах описано значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови [29, 30].

До настоящего времени не известен точный механизм действия ВК на МПК: предполагается, что она может увеличивать активность остеокластов, что приводит к дисбалансу между образованием костной ткани и ее резорбцией [1].Большинство исследователей указывают на нормальные значения сывороточного уровня ПТГ как у детей, так и у пациентов репродуктивного возраста на фоне монотерапии ВК [29, 30, 32, 47, 48], однако в отдельных работах отмечено значимое повышение уровня ПТГ по сравнению с контрольной группой [35, 37].

В исследовании S. Kim и соавт. [35] у пациентов, принимающих ВК, показано значительное повышение уровня щелочной фосфатазы (ALP) по сравнению с контрольной группой, однако в работе E. Erbayat Altay и соавт. [48] продемонстрирован уровень остеокальцина на верхней границе нормы. Несмотря на то что ВК может снижать МПК с изменением биохимических маркеров костной ткани, в работе J. Elliott и соавт. [28] показано ее наименьшее негативное влияние на МПК по сравнению с КБЗ или ФБ.

При оценке гендерных различий на фоне приема ВК не выявлено значительной разницы в изменении МПК и биохимических показателей костного метаболизма у мужчин и женщин [29, 47]. Однако исследования in vitro показали, что ВК может быть индуктором некоторых изоферментов системы цитохрома Р450 (табл. 3), несмотря на это не было выявлено существенных изменений уровня витамина D в плазме крови как у мужчин, так и у женщин при монотерапии ВК [29, 32, 35, 37].

В начале 90-х гг. прошлого столетия появилось новое поколение ПЭП: ЛТД, ОКС, ТПМ, ЛЕВ, ЗНС и др. Ни один из них не является мощным индуктором фермента системы цитохрома Р450, но у ОКС и ТПМ отмечен дозозависимый индуцирующий эффект (см. табл. 2, 3). Однако, как показали некоторые исследования, ПЭП нового поколения также могут воздействовать на костный метаболизм и приводить к снижению МПК.

Так, ОКС является кетоаналогом КБЗ с сопоставимой эффективностью, но лучшей переносимостью и менее выраженными фермент-индуцирующими свойствами. В нескольких независимых исследованиях оценивалось влияние ОКС на МПК. В работах А. Babayigit и соавт. [47], А. Cansu и соавт. [49], S. Minters и соавт. [3] показано, что ОКС уменьшает уровень 25(ОН)D и повышает уровень таких биомаркеров, как остеокальцин и щелочная фосфатаза, которые отражают увеличение костного метаболизма, что связано с индукцией системы CYP3A4 и CYP3A5.

Однако не было зарегистрировано снижения МПК после одного года применения как у мужчин, так и у женщин, что, возможно, связано с коротким временным периодом наблюдения [51]. Авторы рекомендуют относиться с повышенным вниманием к пациентам с исходной остеопенией и отклонениями в биохимических показателях, отражающих костный метаболизм, а также контролировать МПК в дина- мике.

ТПМ – препарат нового поколения, обладающий разнонаправленным механизмом действия на эпилептогенез: он является блокатором вольтаж-зависимых натриевых каналов, усиливает ГАМК-трансмиссию, уменьшает влияние глютамата, является слабым ингибитором карбоангидразы и индуктором некоторых изоферментов цитохрома Р450 в дозировке свыше 200 мг/сут (см. табл. 2, 3). Ингибирование карбоангидразы может привести к развитию метаболического ацидоза, который увеличивает активность остеокластов и таким образом приводит к снижению МПК [52].

Изображение

Таблица 3.
_____________________________________________________________________________________________________
Влияние энзим-индуцирующих ПЭП на различныеизоферменты системы цитохром Р450 (по [19])
_____________________________________________________________________________________________________
ПЭП / Изоферменты системы цитохрома Р450, индуцированные ПЭП
_____________________________________________________________________________________________________
КБЗ / CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP 24
_____________________________________________________________________________________________________
ОКС / CYP3A4/5
_____________________________________________________________________________________________________
ФБ / CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP 24
_____________________________________________________________________________________________________
ФТ / CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, CYP 3A11, CYP 3А4/5, CYP 24
_____________________________________________________________________________________________________
ТПМ / CYP3A4/5
_____________________________________________________________________________________________________
ВК / CYP2A6, CYP3A4, CYP 24
_____________________________________________________________________________________________________


Также при приеме ТПМ описано развитие гипергомоцистеинемии и дефицита витамина В12 [53]. Гомоцистеин может оказывать неблагоприятное воздействие на костную ткань путем увеличения активности остеокластов и снижения активности остеобластов [53]. Сообщалось о повышении риска переломов в 2–4 раза у лиц с высоким уровнем гомоцистеина по сравнению с лицами с низкой его концентрацией. Этот риск не зависел от МПК и от других факторов риска. Неизмененный синтез 1,25(ОН)2D2 у пациентов, принимающих ТПМ, может поддерживать гомеостаз кальция за счет увеличения кишечной абсорбции и повышения мобилизации кальция в костную ткань, что может до определенной степени компенсировать низкие уровни кальция в сыворотке крови.

В работе J. Zhang и соавт. [54] описаны изменение содержания в сыворотке крови кальция и фосфора и снижение МПК на фоне терапии ТПМ. При изучении гендерных аспектов влияния терапии ТПМ показано его большее воз- действие на МПК у женщин в пременопаузе [55].

ЛЕВ – современный ПЭП, характеризующийся широким спектром терапевтической активности и низкой частотой серьезных нежелательных явлений [5, 56–58]. Основными механизмами его действия являются: регуляция вы- броса нейротрансмиттеров в синаптическую щель путем связывания с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащимся в сером веществе головного и спинного мозга; модуляция ГАМКергических и глициновых ре- цепторов, снижающих возбудимость нейрона [59]; блокирование эпилептических разрядов, вызванных бикукулли- ном и активацией NMDA-рецепторов [60].

Влияние энзим-индуцирующих ПЭП на изоферменты системы цитохром Р450 (по [19]) Было проведено несколько исследований, оценивающих влияние терапии ЛЕВ на МПК. В работе Il Ali и соавт. [61] не выявлено неблагопри- ятного влияния на МПК у 16 взрослых пациентов на фоне монотерапии ЛЕВ, что объяснялось отсутствием индуцирующего воздействия препарата на ферменты печени. Но экспериментальное исследование на крысах показало, что ЛЕВ может уменьшать прочность шейки бедренной кости без изменения костной массы [62].

В недавнем ретроспективном исследовании S. Beniczky и соавт. [63], в которое было включено 168 пациентов с эпилепсией на фоне монотерапии различными ПЭП, выявлено уменьшение МПК у пациентов, получающих ЛЕВ: из 17 пациентов с эпилепсией снижение МПК отмечалось у 14 (70%) больных, принимающих ЛЕВ. Однако недостатками данного исследования являются малое число наблюдений и отсутствие измерения МПК до начала приема ПЭП.

В современных исследованиях, оценивающих влияние монотерапии ЛЕВ на МПК и маркеры костного метаболизма у крыс, отмечается снижение МПК в шейке бедра, уменьшение маркеров костного образования (остеопротегерина – OPG) и увеличение маркеров костной резорбции (С-терминального телопептида коллагена I типа – IСTP); остальные параметры, такие как уровень общего кальция, витамина D, не отличались от контрольной группы [64, 65].

Монотерапия габапентином может привести к потере костной массы в поясничном отделе позвоночника [10, 33]. При терапии ЛТД не описано значительного влияния на костный метаболизм [35, 66]. В экспериментальном исследовании A. Takahashi и соавт. [67] показано значительное снижение МПК в метафизе и диафизе большеберцовой кости и повышение уровня сывороточного пиридинолина (pyridi- noline – PYD) на фоне приема ЗНС у крыс.

Доказано, что политерапия и длительность лечения ПЭП являются факторами риска снижения МПК [5, 35, 68, 69], увеличения риска развития переломов и других нежелательных явлений, которые негативно влияют на качество жизни больных эпилепсией [59, 70]. В исследовании G. El- Hajj Fuleihan и соавт. [33] показано снижение МПК на фоне политерапии, при этом наибольшая потеря костной ткани отмечена в случае использования ПЭП, являющихся индукторами системы цитохрома Р450. Однако отдельные авторы отмечают незначительное увеличение риска переломов у пациентов, использующих политерапию ПЭП, по сравнению с монотерапией [71].

Продолжительность лечения отрицательно влияет на МПК, являясь одним из факторов риска развития остеопении и ОП. P.C. Souverein и соавт. [72] указывают на то, что прием ПЭП более 12 лет значительно увеличивает риск переломов, который при длительном приеме был выше у женщин и не зависел от типа ПЭП: в равной степени отмечено снижение МПК при приеме как индукторов, так и ингибиторов системы цитохрома Р450 [73].

По данным отечественных авторов, снижение МПК (остеопения и ОП) находится в прямой зависимости от дли- тельности заболевания и проводимой противоэпилептической терапии. Применение индукторов системы цитохрома Р450 и политерапии повышает риск развития костных потерь [5] и усугубляет нарушения кальциевого гомеостаза, приводя к вторичному гиперпаратиреозу и развитию остеопении [9].

Таким образом, проблема влияния ПЭП на МПК пациентов, страдающих эпилепсией, требует дальнейшего углубленного изучения с целью определения основных факторов риска снижения МПК, выделения групп риска для осуществления мониторинга биохимических маркеров костного метаболизма и своевременной коррекции противоэпилептической терапии, проведения превентивных мероприятий по минимизации негативного влияния ПЭП, снижения риска переломов у данного контингента больных, что, безусловно, будет способствовать улучшению качества и продолжительности жизни больных эпилепсией.

Литература /.../

Вернуться в «Статьи. Лекции ( видео).»