Статья "Лечение эпилепсии собак в Европе"

Переводы статей по эпилепсии и на мед. темы

Модераторы: Натэлла, Анжела, IRMA, astelo

Аватара пользователя
URSA
Сообщения: 723
Зарегистрирован: 02 дек 2015, 04:52
Откуда: Москва
Благодарил (а): 5481 раз
Поблагодарили: 1834 раза

Статья "Лечение эпилепсии собак в Европе"

Сообщение URSA » 26 дек 2015, 13:55 #1

Лечение эпилепсии собак в Европе: согласованные рекомендации Международной целевой группы экспертов по эпилепсии собак
Перевод с англ.: ветеринар Васильев АВ

Часть 1.


Краткое содержание статьи

В Европе за последние годы значительно выросло количество противоэпилептических препаратов, лицензированных для лечения эпилепсии собак.. Тем не менее остаются некоторые вопросы, которые включают:

1.Когда начинать лечение эпилепсии собак?
2 Какой препарат лучше использовать в первую очередь?
3 Какие дополнительные препараты желательно использовать, если лечение начальным препаратом неэффективно?
4 Когда рассматривать коррекцию лечения?


В этих согласованных рекомендациях дается обзор цели лечения противоэпилептическими препаратами, времени начала долговременного лечения эпилепсии собак и ассортимента ветеринарных противоэпилептических препаратов, используемых в настоящее время для лечения эпилепсии собак.

Согласованные рекомендации протоколов медикаментозного лечения:

1 основаны на текущей опубликованной, основанной на доказательствах литературе [17],
2 рассматривают текущие правовые рамки каскадного регулирования назначения ветеринарных препаратов в Европе
3 отражают мнение авторов.

Целью этой статьи является обеспечение консенсуса в лечении идиопатической эпилепсии собак. Кроме того, лечение структурной эпилепсии противоэпилептическими препаратами неизбежно, в дополнение к лечению лежащей в основе причины, если это возможно.

Обоснование

В настоящее время не имеется сомнений, что назначение противоэпилептических препаратов является основным направлением терапии эпилепсии собак. Фактически, термин противоэпилептические препараты не совсем правилен, поскольку способом действия большинства протиэпилептических препаратов является супрессия эпилептических припадков, а не эпилептогенеза или патофизиологических механизмов эпилепсии. Вероятно, в будущем, термин противосудорожные препараты может быть более применим в ветеринарной неврологии, учитывая, что этот термин все чаще используется при эпилепсии людей.

Кроме того, известно, что частота эпилептических припадков обычно увеличивается с течением времени в субпопуляции собак с нелеченной идиопатической эпилепсией, отражая необходимость противоэпилептического лечения этих пациентов [63].

В наших согласованных рекомендациях по классификации и терминологии мы определили идиопатическую эпилепсию как самостоятельное заболевание. Генетическое происхождение идиопатической эпилепсии поддерживается генетическим тестированием (когда это доступно) и генетическое влияние поддерживается высокой частотой встречаемости у определенных пород (>2 %), генеалогическим анализом и/или семейной аккумуляцией особей с эпилепсией.

Однако, в клинических условиях идиопатическая эпилепсия остается наиболее частым диагнозом исключения после диагностических исследований для исключения реактивных судорожных припадков и структурной эпилепсии.

Цели лечения эпилепсии собак
Идеальной целью противоэпилептической терапии является балансировка способности устранить эпилептические припадки с качеством жизни пациента.

Устранение судорожных припадков не всегда возможно у собак. Более реалистическими целями являются снижение частоты судорожных припадков, продолжительности, тяжести и общего количества эпилептических припадков, которые наблюдаются в течение короткого промежутка времени с отсутствием или ограниченными и приемлемыми побочными эффектами противоэпилептических препаратов, чтобы максимально улучшить качество жизни собаки и владельца.

Клиницисты должны подходить к лечению с использованием следующей парадигмы [23], [76], [91], [92], [120]:

=Решить, когда начать противоэпилептическое лечение
=Выбрать наиболее подходящие противоэпилептические препараты и их дозы
=Знать когда мониторировать сывороточные концентрации противоэпилептических препаратов и соответственно корректировать лечение
=Знать когда добавлять препараты или изменять лечение различными противоэпилептическими препаратами
=Поощрять соблюдение выполнения назначений владельцем собаки
=Когда рекомендовать поддерживающее лечение противоэпилептическими препаратами?

Когда рекомендовать поддерживающую терапию противоэпилептическими препаратами?

Окончательные, основанные на доказательствах, данные о том, когда нужно начинать противоэпилептическую терапию у собак на основании частоты припадков и их типе, отсутствуют.

Как таковая, экстраполяция из человеческой медицины может быть возможна для обеспечения рекомендаций по лечению. Клиницисты должны рассматривать общее состояние здоровья пациента, также как особенности жизни владельца, финансовые возможности и комфорт при выполнении рекомендованных терапевтических схем.

Индивидуализированная терапия является краеугольным камнем выбора плана лечения. Как общее правило, авторы рекомендуют начало долговременного лечения у собак с идиопатической эпилепсией тогда, когда имеется любой один из следующих критериев:

=Интериктальный период ≤ 6 месяцев (напр. 2 или более эпилептических припадка в пределах 6 месячного периода)
=Эпистатус или кластерные припадки
=Постиктальные симптомы рассматриваются как особенно тяжелые (напр. агрессия, слепота) или длятся больше, чем 24 час
=Частота эпилептических припадков и/или продолжительность увеличивается и/или тяжесть судорожных припадков усиливается в течение последних 3 межиктальных периодов.а


У людей, решение относительно того, когда рекомендовать противоэпилептическое лечение, основано на ряде факторов риска (напр. риск рецидивирования, тип припадков, переносимость, побочные эффекты) [42], [115]. У людей существуют явные доказательства того, что не имеет пользы начинать противоэпилептическое лечение после единичного неспровоцированного припадка [42], но имеются доказательства, поддерживающие начало лечения после второго судорожного припадка [43], [108].

У собак, представляется, что долговременное противосудорожное лечение наиболее успешно, когда соответствующее противоэпилептическое лечение начинается на раннем этапе заболевания, особенно у собак с высокой плотностью судорожных припадков и у пород собак, о которых известно, что они страдают от тяжелой формы эпилепсии [12−14].

Общее количество ≥ 10 судорожных припадков в течение первых 6 месяцев заболевания, считается, коррелирует с плохим исходом у австралийских овчарок с идиопатической эпилепсией [132].

Далее, недавно появились доказательства того, что плотность судорожных припадков является решающим фактором риска, демонстрирование кластерных припадков и пол -самец- ассоциированы с плохим ответом на противоэпилептические препараты [84].

Существует сильная корреляция у людей с эпилепсией между высокой частотой судорожных припадков до начала лечения противоэпилептическими препаратами и плохим ответом на них [16], [34], [59].

Исторически, это присуще kindling (воспламенению), при котором судорожная активность ведет к интенсификации последующих судорожных припадков [117].Однако, имеется мало клинических доказательств того, что kindling играет роль как у собак [54] ,так и у людей [111] с рецидивирующими судорожными припадками.

У людей предполагается мультифакторный патогенез [14], [52]. Недавние эпидемиологические данные говорят о том, что имеются различия в intrinsic тяжести эпилепсии среди индивидуальных особей и эти различия влияют на ответ пациента на медикаментозное лечение и долговременный исход. Кроме того, предполагаются наличие доказательств нарушений, связанных с судорожными припадками, которые влияют на фармакодинамику и фармакокинетику противоэпилептических препаратов [99].

Связанные с породой различия в тяжести эпилепсии описаны у собак, с умеренным или тяжелым клиническим течением, сообщенным у австралийских овчарок [132],бордер колли 49], [84], итальянских спинони 24], немецких овчарок и стафоррдширских бультерьеров [84], в то время как менее тяжелая форма заболевания описана у различных линий колли (гл.обр. жесткошерстных) [77], лабрадоров ретриверов [7] и бельгийских овчарок[45].

Следовательно, генетики могут влиять на успешность лечения и могут обьяснить, почему некоторые породы более предрасположены к эпилепсии, резистентной к лекарственным препаратам [3], [77].

Выбор противоэпилептической терапии

Не имеется, основанных на доказательствах, руководств по выбору протиэпилептических препаратов у собак. При выборе противоэпилептических препаратов для лечения эпилепсии собак необходимо принять во внимание несколько факторов - факторы, связанные со специфическими для противоэпилептических препаратов факторами (напр. регуляторные аспекты, безопасность, переносимость, побочные эффекты, взаимодействия между лекарственными препаратами, частота назначения), факторами, связанными с собаками (напр. тип судорожных припадков, частота и этиология, лежащий в основе патогенез, такой как проблемы с почками, печенью, желудочнокишечным трактом) и факторы, связанные с владельцами (напр. образ жизни, финансовые возможности) [23]. В итоге, однако, выбор противоэпилептических препаратов часто определяется на случайном основании.

До недавнего времени варианты первичного лечения для собак с эпилепсией фокусировались, главным образом, на фенобарбитале и калия бромиде, вследствие их длительной истории использования, широкораспостраненной доступности и низкой стоимости.

В то время как оба эти препарата пока широко используются в ветеринарной практике, различные новые противоэпилептические препараты, разрешенные для использования у людей, также используются для лечения идиопатической эпилепсии собак, главным образом, в качестве дополнительного лечения.

Более того, с начала 2013 имепитоин введен в большинстве стран Европы для лечения рецидивирующих единичных генерализованных эпилептических припадков у собак с идиопатической эпилепсией.

Несколько противоэпилептических препаратов более старой генерации, разрешенных для использования у людей, как показано, не подходят для использования у собак, поскольку, большинство их имеют период полувыведения слишком короткий, чтобы позволить проводить удобное дозирование для владельцев.

Они включают фенитоин, карбамазепин, вальпроевую кислоту и этосукцимид [119]. Некоторые из них даже токсичны для собак, такие как ламотриджин (метаболит является кардиотоксичным [26], [136] и вигабатрин( ассоциирован с нейротоксичностью и гемолитической анемией) [113], [131], [138].

С начала 90-х новые противоэпилептические препараты с улучшенной переносимостью, меньшим количеством побочных эффектов и сниженным потенциалом взаимодействий между лекарственными препаратами допущены для лечения эпилепсии у людей.

Многие из этих новых препаратов, судя по всему, относительно безопасны для собак, они включают леветирацетам, зонисамид, фелбамат, топирамат, габапентин и прегабалин.

Фармакокинетические исследования lacosamide [68] and rufinamide [137] поддерживают потенциальную пользу использования этих препаратов у собак, но они пока не оценены в клинических исследованиях. Хотя эти более новые препараты получили немалую популярность в лечении эпилепсии собак, научные данные об их безопасности и эффективности очень ограничены и их стоимость зачастую является непомерно высокой.

/Далее чась 2, часть 3/
Аватара пользователя
URSA
Сообщения: 723
Зарегистрирован: 02 дек 2015, 04:52
Откуда: Москва
Благодарил (а): 5481 раз
Поблагодарили: 1834 раза

Статья "Лечение эпилепсии собак в Европе"

Сообщение URSA » 26 дек 2015, 14:17 #2

Лечение эпилепсии собак в Европе: согласованные рекомендации Международной целевой группы экспертов по эпилепсии собак
Перевод с англ.: ветеринар Васильев АВ

Часть 2.


Фенобарбитал

Эффективность


Фенобарбитал имеет наиболее длинную историю долговременного использования из всех противоэпилептических препаратов в ветеринарной медицине. После десятилетий его использования, он в 2009 г разрешен для предотвращения судорожных припадков, вызванных генерализованной эпилепсией у собак.

Фенобарбитал имеет благоприятный фармакокинетический профиль и относительно безопасен [2], [87], [97]. Фенобарбитал, похоже, эффективен в снижении частоты судорожных припадков у, приблизительно, 60−93 % собак с идиопатической эпилепсией, когда плазматические концентрации поддерживаются в пределах терапевтического диапазона 25−35 mg/l[10], [31], [74], [105].

Согласно Charalambous et al. (2014) [17], имеются, в целом, хорошие доказательства, поддерживающие использование фенобарбитала в качестве монотерапии у собак с идиопатической эпилепсией. Более того, лучшая эффективность фенобарбитала была продемонстрирована в рандомизированной клиническом исследовании, сравнивавшем фенобарбитал с бромидом в качестве противоэпилептического препарата первой линии у собак, в котором у 85 % собак, получавших фенобарбитал, исчезли судорожные припадки в течение 6 месяцев, в сравнении с 52 % собак, которым был назначен бромид [10].

Это исследование продемонстрировало более высокую эффективность фенобарбитала, в сравнении с бромидами в качестве монотерапии, обеспечивая лучший контроль судорожные припадков и демонстрируя меньше побочных эффектов.

Фармакокинетика

Фенобарбитал быстро (в течение 2 часов) абсорбируется после орального введения у собак с сообщенной биодоступностью приблизительно 90% [2], [87]. Пик сывороточных концентраций у собак достигается приблизительно через 4-8 часов после орального назначения [2], [97]. Начальный период полувыведения у нормальных собак, по сообщениям, варьирует от 37 до 73 часов после множественного орального применения [96]. Связывание препарата белками плазмы у собак составляет примерно 45 % [36].

Фенобарбитал пересекает плаценту и может быть тератогенным. Фенобарбитал метаболизируется первично микросомальными ферментами печени и приблизительно 25% экскретируется неизмененным в мочу. Имеется индивидуальная вариабельность в абсорбции фенобарбитала, экскреции и периоде полувыведения [2], [87], [97]. У собак фенобарбитал является потенциальным индуктором активности ферментной системы цитохрома Р450 в печени [48], и это значительно увеличивает продукцию в печени свободных радикалов кислорода, таким образом, увеличивая риск повреждения печени [107]. Поэтому, фенобарбитал противопоказан у собак с дисфункцией печени.

Индукция активности цитохрома Р450 в печени может вести к аутоиндукции или ускоренному выводу препарата с течением времени, также известному как метаболическая устойчивость, а также как эндогенных соединений (таких как гормоны щитовидной железы) [40], [48]. Как результат, при длительном приеме фенобарбитала у собак его общий клиренс увеличивается и период полувыведения прогрессивно снижается и стабилизируется между 30 и 45 днями после начала лечения [97]. Это может приводить с снижению сывороточных концентраций фенобарбитала и недостаточной терапевтической эффективности и,поэтому, мониторинг сывороточных концентраций фенобарбитала очень важен для коррекции дозы с течением времени.

Существует парентеральная форма фенобарбитала для внутримышечного или внутривенного введения. В разных странах есть различные препараты фенобарбитала и нужно подчеркнуть, что форма для внутримышечного введения не может быть использована для внутривенного и наоборот. Парентеральное введение фенобарбитала полезно для выполнения поддерживающей терапии у госпитализированных пациентов, которым невозможно использовать оральный путь. Фармакокинетика внутримышечного введения фенобарбитала не исследована у собак, однако, исследования у людей показали схожую абсорбцию после внутримышечного введения, в сравнении с оральным назначением [135]. Период полувывыдения у собак после однократного внутривенного введения у собак составляет приблизительно 93 часа [87].

Фармакокинетические взаимодействия

У собак длительное назначение фенобарбитала может влиять на распределение других одновременно назначаемых препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 и/или связываются белками плазмы [48]. Фенобарбитал может изменять их фармакокинетику и, как следствие, может снижать терапевтический эффект других противоэпилептических препаратов (леветирацетам, зонисамид и бензодиазепины), так же как кортикостероидов, циклоспорина, метронинидазол, вориконазол, дигоксин, дигитоксин, фенилбутазон и некоторые анестетики (напр. тиопентал)[23], [33], [72], [82], [130].

Поскольку, диазепам используется в качестве препарата первой линии при неотложных ситуациях (напр. эпилептический статус) необходимо удваивать его дозу при внутривенном или ректальном использовании у собак, длительно лечащихся фенобарбиталом [130].

Одновременное назначение фенобарбитала и препаратов, которые ингибируют ферментную систему цитохрома Р450 в микросомах печени, таких как циметидин, омепразол, лансопразол, хлорамфеникол, триметоприм, фторхинолоны, тетрациклины, кетоконазол,флуконазол, итраконазол,флуоксетин, фелбамат и топирамат, может ингибировать метаболизм фенобарбитала, увеличивать сывороточную концентрацию и может приводить к токсичности [10].

Частые побочные эффекты

Большинство побочных эффектов, наблюдаемых при применении фенобарбитала являются дозозависимыми, наблюдаются в ранней стадии после начала лечения или увеличения дозы и обычно исчезают или их выраженность снижается в последующие недели вследствие развития фармакокинетической и фармакодинамической толерантности [35], [121] (Табл 1).

Побочные эффекты включают седацию, атаксию, полифагию, полидипсию и полиурию. Для более глубокого рассмотрения побочных эффектов фенобарбитала читатель отсылается к соответствующим главам книг [23], [32], [91].

Изображение

Эти эффекты встречаются у собак нечасто и включают гепатотоксичность [13], [22], [39], [75], гематологические нарушения (анемия, и/или тромбоцитопения, и/или нейтропения) [51], [56]), поверхностный некролитический дерматит [66], потенциальный риск панкреатита [38], [46], дискинезию [58], беспокойство [58], и гипоальбуминемию [41] (Табл 1).

Большинство этих идиосинкразических реакций потенциально обратимы при отмене фенобарбитала. Для более глубокого рассмотрения идиосинкразических побочных эффектов фенобарбитала читатель отсылается к соответствующим главам книг [23], [32], [91].

Лабораторные изменения

Лабораторные изменения, связанные с длительным назначением фенобарбитала у собак, включают повышение активности ферментов печени в сыворотке [39], [41], [75], концентраций холестерола и триглицеридов [41].Могут встречаться нарушения тестирования некоторых эндокринных функций (функции щитовидной железы и надпочечников, оси гипофиз - надпочечники) [21], [41], [128]. Для более глубокого рассмотрения этих лабораторных изменений читатель отсылается к соответствующим главам книг [23], [32], [91].

Дозы и мониторинг

Изобр 1 Тактика лечения фенобарбиталом судорожных припадков у собак, не имеющих других патологий.

Изображение


Авторы рекомендуют начинать с фенобарбитала (и добавить калия бромид при неадекватном контроле судорог при оптимальном использовании фенобарбитала (Изобр 3): у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные судорожные припадки ; у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих кластерные припадки или эпилептический статус; у собак с другими типами эпилепсии.

Критерии для (не) адекватного судорожного контроля по отношению к эффективности и переносимости. 1) Эффективность лечения:а: Достижение полного успеха лечения (те отсутствие судорог или увеличение межприпадочного интервала в 3 раза больше,чем самый длительный межприпадочный интервал до лечения и,как минимум, в течение 3 месяцев (в идеале > 1 года); б: достижение частичного успеха лечения (те снижение частоты припадков (обычно, по меньшей мере, 50% или больше снижения в ответ на применение препарата, снижение тяжести припадков или снижение частоты кластерных припадков и/или эпилептического статуса).2 Лечение не переносится (т.е. появление тяжелых побочных эффектов требует отмены противоэпилептического препарата).


Рекомендуемая оральная стартовая доза фенобарбитала у собак составляет 2,5 -3 мг/кг 2 раза в день. В последующем доза орального дозирования подбирается для индивидуального пациента на основании контроля судорожных припадков, побочных эффектов и мониторинга сывороточных концентрации.

Вследствие сравнительной вариабельности фармакокинетики фенобарбитала среди индивидуальных особей, сывороточные концентрации должны измеряться через 14 дней после начала лечения ( базовая концентрация для будущих коррекций) или после изменения дозы.

Чтобы оценить эффект метаболической толерантности, повторное измерение концентрации фенобарбитала может быть проведено через 6 недель после начала лечения. Рекомендации по оптимальному времени забора крови для мониторинга сывороточной концентрации фенобарбитала у собак варьируют по данным разных исследований. [23]. В общем, сывороточные концентрации могут проверяться в любое время суток, поскольку изменения концентрации фенобарбитала в пределах суток не являются терапевтически значимыми, как только достигнута стабильная концентрация его в крови [62], [70].

Однако, у собак, получающих дозу 5 мг/кг 2 раза в день или выше, концентрации препарата перед очередным его приемом были значительно ниже, чем концентрации за некоторое время до приема и мониторинг сывороточной концентрации фенобарбитала в одно и то же время после приема препарата был рекомендован, для того, чтобы точно сравнить результаты исследований у этих собак [70].

В другом исследовании было рекомендовано выполнение мониторинга сывороточной концентрации фенобарбитала перед очередным приемом, вследствие обнаружения значительной разницы между пиком и концентрацией фенобарбитала перед очередным приемом, которая была выявлена у индивидуальных собак [10]. Терапевтический диапазон фенобарбитала в сыворотке крови у собак составляет от 15 мг/л до 40 мг/л.

Однако, по мнению авторов для оптимального контроля судорожных припадков у большинства собак требуется концентрация 25 -30 мг/л. Сывороточные концентрации больше, чем 35 мг/л ассоциированы с увеличением риска гепатотоксичности и и их необходимо избегать [22], [75]. В случае неадекватного противосудорожного контроля сывороточные концентрации фенобарбитала должны быть использованы для коррекции увеличения дозы препарата. Коррекция дозы может быть рассчитана согласно следующей формулы (Формула А):

Новая ежедневная суточная доза фенобарбитала в мг=( желательная сывороточная концентрация фенобарбитала/действительная сывороточная концентрация) × действительная общая ежедневная доза фенобарбитала в мг


Собака с адекватным судорожным контролем, но сывороточной концентрацией препарата ниже сообщенного терапевтического порога, не требует изменений дозы препарата, поскольку, эта сывороточная концентрация может быть достаточной для этой особи.

В общем, желательная сывороточная концентрация противоэпилептического препарата для индивидуального пациента должна быть наименее возможной концентрацией, ассоциированной с >50 % снижением частоты судорожных припадков или отсутствием припадков и отсутствием непереносимых побочных эффектов [23].

У животных с кластерными судорожными припадками, эпилептическим статусом или высокой частотой припадков, фенобарбитал может быть назначен в нагрузочной дозе 15 -20 мг/кг внутривенно, внутримышечно или перорально, разделенной на несколько доз по 3-5 мг/кг в течение 24 -48 часов, чтобы быстро получить терапевтическую концентрацию в головном мозге и затем поддерживать ее [10].

Сывороточные концентрации фенобарбитала могут быть измерены через 1-3 дня после нагрузки. Некоторые авторы нагружают так быстро, как это возможно (в течение 40 -60 минут) и начинают с нагрузочной дозы 10 -12 мг/кг внутривенно с последующими 2 болюсами 4-6 мг/кг с интервалом 20 минут.

Полный общий анализ крови, биохимический анализ (включая холестерин и триглицериды) и определение желчных кислот должны быть выполнены до начала лечения фенобарбиталом и с периодами в 3 месяца, а затем каждые 6 месяцев в течение курса лечения. В случае адекватного судорожного контроля сывороточные концентрации фенобарбитала должны мониторироваться каждые 6 месяцев. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, рекомендуется периодический контроль каждые 12 месяцев.

Имепитоин

Эффективность

Имепитоин первоначально был получен в качестве нового противоэпилептического препарата для людей, но более благоприятный фармакокинетический профиль имепитоина у собак, в сравнении с людьми, привел к решению использовать имепитоин для лечения идиопатической эпилепсии собак [102].

На основании рандомизированных контролируемых исследований, которые продемонстрировали противоэпилептическую эффективность, высокую переносимость и безопасность у собак с эпилепсией, препарат был допущен в 2013 г для применения у собак по этим показаниям [64], [98], [122].

Рекомендовано использовать имепитоин у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные эпилептические припадки, однако, его эффективность не продемонстрирована у собак с кластерными припадками или эпилептическим статусом [30]. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании [122], эффективность имепитоина сравнивалась с фенобарбиталом у 226 собак, имевших владельцев.

Назначение имепитоина 2 раза в день в увеличивающихся дозах 10, 20 или 30 mg/kg продемонстрировало, что большая часть собак с идиопатической эпилепсией лечилась успешно имепитоином без значимой разницы эффективности, в сравнении с фенобарбиталом. Частота побочных эффектов (напр. седация, полидипсия, полифагия) была значительно выше в группе фенобарбитала [122].

В исследовании Rieck et al. (2006) [98], собаки с хронической эпилепсией, не отвечавшие на фенобарбитал или примидон, получали имепитоин или калия бромид, как дополнительный противоэпилептический препарат, и частота припадков уменьшалась в схожей степени в обоих группах.

Согласно Charalambous et al. (2014) [17], имеются хорошие доказательства для рекомендации использования имепитоина в качестве монотерапии у собак с рецидивирующими единичными генерализованными эпилептическими припадками, но недостаточно доказательств для использования его в качестве дополнительного противоэпилептического препарата.

В настоящее время научные данные и основанные на доказательствах рекомендации по использованию противоэпилептических препаратов в комбинации с имепитоином отсутствуют и необходимы дальнейшие исследования.Тем не менее, на текущий момент, авторы рекомендуют использование фенобарбитала как дополнительного препарата у собак, получающих максимальную дозу имепитоина и демонстрирующих плохой контроль судорог.

Согласно авторам, в случае комбинированной терапии имепитоином и фенобарбиталом рекомендуется медленно уменьшать дозу имепитоина в течение нескольких месяцев, если контроль судорог выглядит успешным при применении фенобарбитала и/или снижать дозу имепитоина, если наблюдаются побочные эффекты (напр. седация) (Изобр 2)

Изображение

Авторы рекомендуют начинать с имепитоина у собак с идиопатической эпилепсией, демонстрирующих рецидивирующие единичные генерализованные эпилептические припадки.

Критерии для (не) адекватного судорожного контроля по отношению к эффективности и переносимости. 1) Эффективность лечения: а: Достижение полного успеха лечения (те отсутствие судорог или увеличение межприпадочного интервала в 3 раза больше,чем самый длительный межприпадочный интервал до лечения и,как минимум, в течение 3 месяцев (в идеале > 1 года); б: достижение частичного успеха лечения (те снижение частоты припадков (обычно, по меньшей мере, 50% или больше снижения в ответ на применение препарата, снижение тяжести припадков или снижение частоты кластерных припадков и/или эпилептического статуса).2 Лечение не переносится (т.е. появление тяжелых побочных эффектов требует отмены противоэпилептического препарата).

В настоящее время не имеется доступных данных, на основании которых противоэпилептический препарат должен добавляться к имепитоину в случае неадекватного судорожного контроля. На этом момент, авторы рекомендуют использование фенобарбитала в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак, получающих максимальную дозу имепитоина и демонстрирующих плохой судорожный контроль.


Фармакокинетика

После орального назначения имепитоина в дозе 30 мг/кг у здоровых биглей высокие плазматические уровни наблюдались в течение 30 минут, но максимальные плазматические уровни были достигнуты только после 2-3 часов, с последующим пролонгированным временем абсорбции [101].

Было установлено, что период полувыведения короткий; приблизительно 1,5-2 часа. Однако, в другом исследовании с использованием биглей был обнаружен более длинный (~6 часов) период полувыведения после более высоких доз имепитоина и аккумуляция плазматических уровней наблюдалась в течение длительного лечения с двукратным приемом в течение суток [64].

Также, нужно учитывать, что бигли выводят противоэпилептические препараты более быстро, в сравнении с другими породами собак [122].

Несмотря на короткий период полувыведения у биглей, этот фармакокинетический профиль оценивается как адекватный для поддержания терапевтически активных концентраций при дозировании 2 раза в день у собак [64], [122]. Имепитоин экстенсивно метаболизируется в печени до выведения.

У собак имепитоин, главным образом, экскретируется через фекальный путь, в большей степени, чем через мочу. Ни сниженная функция почек, ни нарушенная функция печени, вероятно, не влияют сильно на фармакокинетику имепитоина [122].

Фармакокинетические взаимодействия и побочные реакции


Не имеется информации по фармакокинетическим взаимодействиям между имепитоином и другими лекарственными препаратами. Хотя имепитоин является низкоаффинным частичным агонистом бензодизепиновой зоны GABAA рецепторов, он не предотвращает фармакологическую активность полных бензодиазепиновых агонистов, таких как диазепам, в клинических условиях (напр. у собак с эпилептическим статусом) [122]. Следовательно,поскольку аффинность диазепама к GABA A рецепторам намного более высокая, чем у имепитоина, в неотложных ситуациях должно быть проявлено особое внимание.[122].

Поэтому, собаки с идиопатической эпилепсией, получающие лечение имепитоином и поступившие на прием с эпилептическим статусом могут требовать, в дополнение к диазепаму, дополнительный противоэпилептический препарат парентерально (напр. фенобарбитал, леветирацетам).

Есть сообщения о слабовыраженных и, в большинстве случаев, преходящих побочных реакциях (Табл 1 см. выше) у собак, получающих 10 -30 мг/кг 2 раза в день имепитоина; полифагия в начале лечения, гиперактивность, полиурия, полидипсия, сомноленция, гиперсаливация, рвота, атаксия, летаргия, диарея, выпадение третьего века, сниженное зрение и повышенная чувствительность к звукам [64], [98].

Для исследования имепитоина в качестве препарата для лечения эпилепсии собак было проведено целевое исследование безопасности для собак [96]. В лабораторных условиях здоровые бигли получали высокие дозы (до 150 мг/кг каждые 12 часов) имепитоина в течение 6 месяцев. Клинические симптомы токсичности были слабо выражены и нечасты и относились к центральной нервной системе (депрессия и преходящая атаксия) или желудочнокишечной системе (рвота, потеря веса, саливация).

Эти клинические симптомы не были жизнеугрожающими и обычно исчезали в течение 24 часов, если проводилось симптоматическое лечение. Эти данные показывают, что имепитоин является безопасным противоэпилептическим препаратом и хорошо переносится , включая высокие дозы, у собак, получающих лечение 2 раза в день [96]. Однако, безопасность имепитоина не оценена у собак, весящих менее 5 кг, или у собак с почечными, печеночными, сердечными, желудочнокишечными или другими заболеваниями.

До сих пор не зарегистрировано идиосинкразических реакций. Имепитоин, по видимому, не влияет на активность стандартно измеренных печеночных ферментов [96]. В сравнении с традиционными бензодиазепинами, такими как диазепам, которые действуют как полные агонисты бензодизепиновой зоны GABA A рецепторов, частичные агонисты, такие как имепитоин, демонстрируют меньше седативных побочных эффектов и не ассоциированы с толерантностью и зависимостью в течение длительного применения на животных- моделях [122]. Кроме того, у собак с эпилепсией толерантность не развивается и не наблюдается симптомов отмены после прекращения лечения[64].

Дозы и мониторинг (Изобр 2, см. выше)

Доза имепитоина при оральном применении составляет 10-30 мг/кг 2 раза в день. Рекомендуемая оральная стартовая доза имепитоина составляет 10 -20 мг/кг 2 раза в день. Если контроль судорог неудовлетворителен после, как минимум, 1 недели лечения в этой дозе и препарат хорошо переносится, доза может быть увеличена до максимума в 30 мг/кг 2 раза в день.

Нормы плазматической или сывороточной концентрации имепитоина неизвестны и не имеется рекомендаций по терапевтическому мониторингу для имепитоина от производителя. Фармакокинетические исследования у собак наводят на мысль о вариабельности плазматических концентраций имепитоина среди индивидуальных особей и времени забора образцов.

Однако, не выявлено корреляции между плазматическими концентрациями имепитоина и снижением частоты судорожных припадков [64], поэтому, и вследствие его широкого терапевтического индекса, мониторинг сывороточных концентраций имепитоина не является необходимым.

Авторы рекомендуют выполнение полного общего и биохимического анализа крови до начала лечения имепитоином и периодически каждые 6 месяцев в течение лечения. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, желателен периодический контроль каждые 12 месяцев.

Бромиды

Эффективность

Бромиды обычно назначаются в виде соли калия (KBr). Натриевая соль (NaBr) содержит больше бромида на грамм соединения, поэтому, доза должна быть примерно на 15% меньше, чем подсчитанная для KBr [124].В большинстве европейских стран KBr разрешен только в качестве дополнительного препарата у собак с эпилепсией, резистентной к противоэпилептическим препаратам первой линии.

Фенобарбитал и KBr имеют синергический эффект и дополнительное лечение KBr у собак с эпилепсией улучшает контроль судорог у собак, которые плохо контролируются фенобарбиталом в монорежиме [46], [93], [126]. Недавнее исследование показало, что Kbr был менее эффективным и переносимым, чем фенобарбитал в качестве препарата первой линии [10].

Согласно Charalambous et al. (2014) [17] имеется хороший уровень доказательств рекомендаций по использованию KBr в качестве монотерапии, но в меньшей степени в качестве дополнительного противоэпилептического препарата.

Фармакокинетика


Биодоступность бромидов после орального назначения у нормальных собак составляет 46%. Полупериод выведения длительный и варьирует у собак от 25 до 46 дней, следовательно может пройти несколько месяцев (приблизительно 3 месяца) до установления постоянной концентрации после начала лечения в поддерживающих дозах [46], [67], [90], [125].

Kbr не связывается белками плазмы и может свободно диффузно пересекать клеточные мембраны. Kbr не метаболизируется в печени и, поэтому, является хорошей альтернативой у собак с дисфункцией печени. Kbr экскретируется неизмененным в мочу и подвергается тубулярной реабсорбции в конкуренции с хлоридами. Поэтому, диетические факторы, влияющие на уровни хлоридов, могут изменять сывороточные концентрации KBr [123]. Высокие (низкие) концентрации хлоридов в пище увеличивают (уменьшают) экскрецию KBr и укорачивают (удлиняют) его период полураспада.

Собаки, которым назначен Kbr, должны питаться постоянной диетой ( и потреблением хлоридов), чтобы предотвратить колебания сывороточных концентраций Kbr, которые могут привести к терапевтической неэффективности или токсичности.

Если диетические изменения необходимы, они должны делаться постепенно (как минимум в течение 5 дней) и после изменений диеты должны мониторироваться сывороточные концентрации Kbr, особенно, если у собаки появляются симптомы седации или неожиданные судорожные припадки. При исследовании биохимии крови сывороточные концентрации хлоридов часто ложно увеличены ( «псевдогиперхлоремия»), поскольку, прибор не может дифференцировать между ионами хлоридов и бромидов [123].

Фармакокинетические взаимодействия и побочные эффекты

Фармакокинетические взаимодействия Kbr являются ограниченными, поскольку Kbr не метаболизируется и не связывается белками.Основные взаимодействия ассоциированы с нарушениями почечной экскреции Kbr. Как вышеупомянуто, уровень выделения Kbr варьирует обратно пропорционально потреблению хлоридов. Петлевые диуретики, такие как фуросемид, могут увеличить элиминацию KBr , блокируя реабсорбцию KBr через почечные тубулярные хлоридные каналы.KBr необходимо избегать у собак с почечной дисфункцией, чтобы предотвратить токсичность, вторичную к сниженной почечной элиминации [80].

Частые дозозависимые побочные эффекты KBr у собак включают седацию, атаксию и слабость тазовых конечностей, полидипсию/полиурию и полифагию с потерей веса [4], [25], [46], [124] (Табл 1). Эти эффекты наблюдаются в первые недели лечения и могут быть усилены одновременным назначением фенобарбитала.

Эти побочные эффекты ослабляются (частично или полностью), как только достигается стабильная сывороточная концентрация KBr [125]. Раздражение желудочнокишечного тракта и клинические симптомы могут быть предотвращены или минимизированы назначением бромидов с пищей или делением ежедневной дозы на 2 приема или чаще [4].

Редкие идиосинкразические реакции на Kbr у собак включают изменения личности (агрессивное поведение, раздражительность, гиперактивность), постоянный кашель, увеличенный риск панкреатита и мегаэзофагуса [4], [46], [67], [106] (Табл 1, см. выше).

Kbr может вызывать кожные проблемы (бромодерма) у людей [106], но в настоящее время не существует таких сообщений у собак. Для глубокого обзора побочных эффектов бромидов читателю рекомендуются соответствующие главы книг[23], [32], [91].

Дозы и мониторинг


Изображение

Критерии для (не) адекватного судорожного контроля по отношению к эффективности и переносимости.
1) Эффективность лечения:
а: Достижение полного успеха лечения (те отсутствие судорог или увеличение межприпадочного интервала в 3 раза больше,чем самый длительный межприпадочный интервал до лечения и,как минимум, в течение 3 месяцев (в идеале > 1 года);
б: достижение частичного успеха лечения (те снижение частоты припадков (обычно, по меньшей мере, 50% или больше снижения в ответ на применение препарата, снижение тяжести припадков или снижение частоты кластерных припадков и/или эпилептического статуса).
2 Лечение не переносится (т.е. появление тяжелых побочных эффектов требует отмены противоэпилептического препарата).

Рекомендуемая оральная стартовая доза KBr составляет 15 мг/кг 2 раза в день при использовании в качестве дополнительного препарата. Оральная доза 20 мг/кг 2 раза в день желательна при использовании в качестве монотерапии.

Вследствие длительного периода полураспада KBr может быть назначен 1 раз в день (предпочтительно, вечером), однако, прием 2 раза в день имеет свои преимущества, поскольку, назначение с пищей может помочь предотвратить раздражение слизистой желудочнокишечного тракта [123].

Прием 2 раза в день также рекомендуется если имеется избыточная седация. Сообщенные терапевтические уровни составляют примерно 1000 мг/л до 2000 мг/л, если назначаются в сочетании с фенобарбиталом и 2000 -3000 мг/л, если назначаются в монорежиме [126].

Бромиды имеют длительный период полураспада, следовательно, достижение постоянной сывороточной концентрации может требовать нескольких месяцев (приблизительно 3 месяца). Вследствие этого длительного периода полураспада время забора образцов крови, относительно орального приема, не является критичным[123].

Базовые полный анализ крови, биохимический профиль (включая холестерин и триглицериды) должны выполняться до начала лечения KBr и повторяться периодически каждые 6 месяцев в течение курса лечения.

Сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться через 3 месяца после начала лечения (или изменения дозы). При длительном лечении у собак с адекватным контролем судорог сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться каждые 6 месяцев. Если собака находится в ремиссии или не имеет судорожных припадков, то желателен периодический контроль каждые 12 месяцев.

Нагрузочная доза может рекомендоваться для более быстрого достижения постоянной сывороточной концентрации (напр. у собак с частыми или тяжелыми судорожными припадками, или когда фенобарбитал должен быть быстро отменен, вследствие жизнеугрожающих побочных эффектов). Сообщается о различных протоколах применения.

Оральная нагрузочная доза может представлять собой назначение KBr в дозе 625 мг/кг в течение 48 часов, разделенной на 8 или более доз. Более постепенная нагрузочная доза может представлять собой дачу 125 мг/кг/день, разделенную на 3-4 дозы в течение 5 последовательных дней. Желателен ежедневный контакт с владельцами по телефону. Нагрузочная доза может быть ассоциирована с побочными эффектами (напр. тошнота, рвота, диарея, седация, атаксия и слабость тазовых конечностей, полидипсия, полиурия и полифагия) и собака должна быть госпитализирована, если нагрузочная доза задается в течение более 48 часов.

Если наблюдаются серьезные побочные эффекты, то введение нагрузочной дозы желательно остановить. Нужно учитывать, что собака, у которой KBr используется в качестве дополнительного противоэпилептического препарата к фенобарбиталу может быть более склонна к побочным эффектам. В этих случаях может быть необходимым снижение дозы фенобарбитала на 25%. Сывороточные концентрации KBr должны мониторироваться через месяц после нагрузочной дозы.

Увеличение дозы может быть рассчитано с помощью следующих формул

Формула В:
При одновременном применении фенобарбитала и калия бромида новая поддерживающая доза может быть рассчитана как следующая:
(2000 мг/л — действительная сывороточная постоянная концентрация калия бромида)×0.02=mg/kg/day, добавленные к существующей дозе

Формула С:
В случае монотерапии калия бромидом новая поддерживающая доза может быть рассчитана как следующая:
(2500 мг/л — действительная сывороточная постоянная концентрация калия бромида)×0.02=mg/kg/day, добавленные к существующей дозе

Только фенобарбитал и имепитоин разрешены как препараты первой линии лечения эпилепсии собак в Европе.

В большинстве стран Европы Kbr разрешен только в качестве дополнительного лечения у собак, резистентных к лечению препаратами первой линии. Ни один из препаратов, обсуждаемых в следующей главе, не разрешен для лечения собак с эпилепсией, таким образом, согласно европейским законам о лекарственных препаратах, эти препараты могут только использоваться в качестве дополнительного лечения, если монотерапия или политерапия разрешенными препаратами недостаточна.

Далее, за исключением леветирацетама, ни один из противоэпилептических препаратов, обсуждаемых в следующей главе, не оценивался в рандомизированных контролируемых исследованиях у собак с эпилепсией, поэтому, доказательства их эффективности очень ограничены [17].

Далее часть 3.
Аватара пользователя
URSA
Сообщения: 723
Зарегистрирован: 02 дек 2015, 04:52
Откуда: Москва
Благодарил (а): 5481 раз
Поблагодарили: 1834 раза

Статья "Лечение эпилепсии собак в Европе"

Сообщение URSA » 26 дек 2015, 14:41 #3

Лечение эпилепсии собак в Европе: согласованные рекомендации Международной целевой группы экспертов по эпилепсии собак
Перевод с англ.: ветеринар Васильев АВ

Часть 3.

Леветирацетам


К настоящему времени имеются проведено три исследования, оценивавшие эффективность леветирацетама в качестве дополнительного препарата к других противоэпилептическим препаратам [79],[114], [127].

Во всех этих исследованиях большая часть собак успешно лечилась оральным применением леветирацетама в качестве дополнительного противоэпилептического препарата. Оральное использование леветирацетама оценивалось в открытом исследовании и уровень ответа составлял 57% у собак эпилепсией, резистентной к лекарственным препаратам [127].

В недавнем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Muñana et al. (2012) [79], использование леветирацетама оценивалось у собак с эпилепсией, резистентной к лекарственным препаратам. Сообщалось о значительно снижении частоты частоты судорожных припадков, в сравнении с базовыми данными, однако, не было выявлено различий в частоте судорожных припадков, когда леветирацетам сравнивался с плацебо.

Однако, этому результату могли способствовать отличия в размерах групп и малый размер выборки (из-за высокого отсева).Тем не менее, тренд в направлении снижения частоты судорожных припадков и увеличения уровня ответов во время лечения леветирацетамом, в сравнении с плацебо, необходимо подвергнуть дальнейшей оценке в более масштабном исследовании.

Согласно исследованию Charalambous et al., (2014) [17], имеются хорошие доказательства для рекомендации использования леветирацетама в качестве дополнительного противоэпилептического препарата. Недавно, одно ретроспективное исследование показало, что назначение леветирацетама в качестве дополнительного противоэпилептического препарата хорошо переносится и значительно подавляет эпилептические припадки у собак с идиопатической эпилепсией [83].

Авторы также подтвердили, что если частота судорожных припадков увеличивается, дополнительные противоэпилептические препараты могут быть полезны, а также они добавили возможность назначения леветирацетама в качестве пульс-терапии для кластерных припадков.

Леветирацетам обладает благоприятным фармакокинетическим профилем у собак в отношении его использования в качестве дополнительного противоэпилептического препарата.Он имеет быструю и полную абсорбцию после орального назначения, минимальное связывание белками крови, минимальных метаболизм в печени и экскретируется, главным образом, через почки.

У людей и собак почечный клиренс у леветирацетама прогрессивно снижается у пациентов с увеличивающейся тяжестью почечной дисфункции [85], таким образом, должно рассматриваться снижение дозы у пациентов с нарушенной функцией почек. Поскольку, леветирацетам имеет минимальный метаболизм в печени [85], этот препарат представляет собой полезный вариант терапии у животных с подозреваемой дисфункцией печени. Однако, вследствие его короткого периода полувыведения - 3-6 часов, необходимо его частое назначение.

Рекомендуемая оральная поддерживающая доза леветирацетама у собак составляет 20 мг/кг 3-4 раза в день. Та же самая доза у собак может быть назначена парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно), когда невозможно оральное введение [86].

В предыдущем исследовании [127] показано, что у некоторых собак развивается плохая чувствительность к леветирацетаму, когда он используется длительно. Этот феномен, феномен «медового месяца», документирован для многих противоэпилептических препаратов, напр. зонисамид и леветирацетам у собак с эпилепсией [127], [129].

Поэтому был разработан протокол пульс-терапии (начальная доза 60 мг/кг орально или парентерально после появления судорожных припадков или выявления владельцем преиктальных симптомов, с последующим назначением 20 мг/кг 3 раза в день до тех пор, пока судороги не будут отсутствовать в течение 48 часов), для того, чтобы начать лечение в случае кластерных припадков, когда терапевтической концентрации леветирацетама нужно достичь быстро.

Результаты недавнего исследования Packer et al., 2015 [83] поддерживают этот клинический подход. Пульс-терапия, однако, ассоциирована с большим количеством побочных эффектов, в сравнении с поддерживающей терапией леветирацетамом [83].

Леветирацетам хорошо переносится и обычно безопасен для собак. За исключением слабой седации, атаксии, сниженного аппетита и рвоты, побочные эффекты редко описываются у собак [79], [127] (Табл 2, см. ниже).

Леветирацетам также имеет различный способ действия, в сравнении с другими противоэпилептическими препаратами и, поэтому, может иметь преимущества, когда используется при политерапии. Он селективно связывает пресинаптический протеин (SVA2), тем самым, модулируя выпуск нейротрансмиттеров [86]. Поскольку, у собак не имеется доступной информации, относительно терапевтического уровня [79], целевой уровень для людей 12−46 μg/l может быть использован в качестве руководства в отношении эффективных концентраций.

Изображение

Исследования у людей показали, что одновременное назначение противоэпилептических препаратов, которые индуцируют метаболизм цитохрома Р450, таких как фенобарбитал, может нарушать распределение леветирацетама [19].

Недавно продемонстрировано, что назначение фенобарбитала значительно изменяет фармакокинетику леветирацетама у нормальных собак [73].

Таким образом, при одновременном назначении с фенобарбиталом оральную дозу леветирацетама, возможно нужно увеличивать, или укорачивать интервалы времени между дозированием[73].

Также у собак с эпилепсией одновременное назначение только фенобарбитала или в комбинации с KBr увеличивает выведение леветирацетама, в сравнении с одновременным назначением только KBr [78].

Таким образом, может быть показано увеличение дозы при использовании леветирацетама в качестве дополнительного препарата к фенобарбиталу [78], предпочтительно проведя измерение сывороточной концентрации леветирацетама.

Зонисамид

Имеются только несколько сообщений об использовании зонисамида у собак, несмотря на то, что он лицензирован для лечения эпилепсии собак в Японии.

В одном сообщении оценивалась эффективность орального применения зонисамида в качестве монотерапии [18]. В двух исследованиях зонисамид оценивался в качестве дополнительного препарата у собак с резистентной эпилепсией [28], [129]. На основании результатов этих исследований Charalambous et al. (2014) [17] заключил, что в настоящее время нет достаточных доказательств для рекомендации использования зонисамида как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак.

Исследования большего размера требуются для оценки применения зонисамида как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительного противоэпилептического препарата у собак. Побочные эффекты у собак включают седацию, рвоту, атаксию и потерю аппетита [18], [28], [129] (Табл 2, см. выше).

Кроме того, недавно была описана гепатотоксичность у 2 собак, получавших зонисамид в качестве монотерапии, и предполагается, что это идиосинкразическая реакция на этот препарат [69], [104] (Табл 2, см. выше). Ацидоз почечных канальцев также описан у собаки, получающей зонисамид в качестве монотерапии [20] (Табл 2, см. выше).

Таким образом, зонисамид должен использоваться с осторожностью у собак с нарушением функции почек или печени. Также, как почечные, так и печеночные нарушения описаны у людей, получавших зонисамид. В настоящее время зонисамид доступен не во всех странах, и если доступен, то очень дорог.

Зонисамид является антиконвульсантом, производным сульфонамида, разрешенным для применения у людей. Точный механизм его действия неизвестен, однако, блокада кальциевых каналом, усиления выпуска GABA, ингибиция выпуска глутамата и ингибиция потенциал-зависимых натриевых каналов может способствовать его антиконвульсантным свойствам [61].

У собак зонисамид хорошо абсорбируется после орального применения, имеет длительный период полураспада (приблизительно 15 часов) и имеет низкую связываемость с белками, так, что лекарственные взаимодействия минимизированы. Этот препарат, главным образом, подвергается метаболизму в печени через систему цитохрома Р450 до экскреции его почками [11].

Рекомендованная оральная стартовая доза зонисамида для собак составляет 3-7 мг/кг 2 раза в день и 7-10 мг/кг 2 раза в день у собак, одновременно получающих индукторы микросомальных печеночных ферментов, такие как фенобарбитал [11], [28]. Сывороточные концентации зонисамида должны измеряться, как минимум, через неделю после начала лечения или коррекции дозы, чтобы позволить установиться стабильной концентрации.

Необходимо избегать гемолиза, поскольку при его наличии могут наблюдаться ложноположительные концентрации зонисамида. Человеческие целевые концентрации 10 -40 мг/л могут быть использованы в качестве руководства по эффективным концентрациям [28]. Базовые полный анализ крови и биохимический профиль должны выполняться до начала лечения зонисамидом и периодически каждые 6 месяцев в течение лечения.

Фелбамат

В одном ветеринарном исследовании оценивалась эффективность фелбамата в качестве дополнительного к фенобарбиталу препарата у 6 собак с фокальной идиопатической эпилепсией [100]. Согласно Charalambous et al. (2014) [17], это исследование продемонстрировало, в общем, умеренный/высокий риск субьективности. На этом основании было сделано заключение о том, что в настоящее время недостаточно доказательств для рекомендации использования фелбамата в качестве дополнительного противоэпилептического препарата.

Фелбамат должен быть зарезервирован для собак, рефрактерных к другим, более тщательно исследованным и более безопасным противоэпилептическим препаратам у этого вида и, как таковой представляет 4 или 5 линию препаратов. В клиническом исследовании Ruehlmann et al., (2001) [100] зафиксированные побочные эффекты включали сухой кератоконьюнктивит и слабо выраженные патологические изменения крови (Табл 2, см. выше).

Фелбамат является дикарбаматным противоэпилептическим препаратом, выпущенным для использования у людей в 1993 г для контроль фокальных судорожных припадков. Его механизм действия комплексный, таков как блокада глицин -усиленных NMDA- индуцированных внутриклеточных перемещений кальция [134], блокада потенциал-зависимых натриевых каналов и блокада потенциал -зависимых перемещений кальция[133].

В 1993 г фелбамат продавался в качестве безопасного противоэпилептического препарата, у которого отсутствовали видимые токсические побочные эффекты и который не требовал лабораторного мониторинга у людей. Однако, с течением времени стало очевидно, что фелбамат был ассоциирован с неприемлемой частотой угрожающих жизни побочных эффектов [12], таких как анорексия, потеря веса, рвота, головная боль, раздражительность.

Более того, также были продемонстрированы апластическая анемия и фатальная гепатотоксичность [55], [134]. Описаны фармакокинетические взаимодействия между фелбаматом и другими противоэпилептическими препаратами. Например, фелбамат увеличивает одновременно сывороточные уровни фенобарбитала дозозависимым способом [12], и выделение фелбамата сильно снижалось при одновременном назначении габапентина [50].

Фелбамат метаболизируется, главным образом, печенью [88] и не должен, поэтому, использоваться у собак с существующим до этого заболеванием печени. Период полураспада фелбамата 5-7 часов.

Рекомендуемая оральная стартовая доза у собак -20 мг/кг 3 раза в день, с увеличением до 400 -600 мг/день каждые 1-2 недели [1].

Гематологическая оценка и биохимические параметры (напр. концентрация ферментов) должны оцениваться до лечения фелбаматом и в течение лечения. Это особенно важно для животных, получающих одновременно фенобарбитал.

У людей симптомы апластической анемии и печеночной недостаточности обычно наблюдаются в первые 6-12 месяцев лечения. У собак, как минимум раз в месяц, тестирование крови должно выполняться в этот период времени, с последующим тестированием каждые 6-12 месяцев после этого. В настоящее время фелбамат доступен не во всех странах.

Топирамат

В 2013 г в одном исследовании оценивалась эффективность топирамата в качестве дополнительного препарата к фенобарбиталу, калия бромиду и леветирацетаму у 10 собак [57]. Доза титровалась (2−10 mg/kg) 2-3 раза в день ежедневно. Седация, атаксия и потеря веса были наиболее частыми побочными эффектами у собак (Табл 2, см. выше).

Согласно Charalambous et al. (2014) [17], это исследование продемонстрировало, в целом, умеренный / высокий риск субьективности. Таким образом, в настоящее время недостаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать использование топирамата в качестве дополнительного противоэпилептического препарата [17].

У людей топирамат используется как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии для лечения фокальных и генерализованных судорожных припадков [29], [71]. Он представляет собой сульфаматный моносахарид, который действует на множественные сигнальные механизмы, усиливая GABA-эргическую активность и ингибируя потенциал-чувствительные кальциевые и натриевые каналы и карбонангидразные изоэнзимы [118],[139].

Из доступых по людям данных, топирамат не метаболизируется экстенсивно при абсорбции, с 70−80 % назначенной дозы элиминирующейся неизменной с мочой [65]. Клиренс топирамата снижается у пациентов с почечными нарушениями, делая необходимым коррекцию дозы [37].

У собак топирамат экстенсивно не метаболизируется и первично элиминируется неизмененным с мочой. Однако, после назначения топирамата у собак наблюдается билиарная экскреция [15]. Этот препарат имеет относительно низкий потенциал для клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными препаратами [8], [53].

Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами у людей являются сонливость, головокружение, атаксия и нарушения речи [110].Побочных реакций не наблюдалось у здоровых биглей, которым назначали 10 -150 мг/кг ежедневно орально в течение 15 дней [116].

Габапентин

В двух проспективных исследованиях оценивалась эффективность орального габапентина в качестве дополнительного противоэпилептического препарат [44], [89]. Согласно Charalambous et al. (2014) [17], одно исследование продемонстрировало, в целом, умеренный / высокий риск субьективности, а другое продемонстрировало, в целом, высокий риск субьективности.

Ни одно из этих исследований не продемонстрировало увеличенную вероятность того, что большая часть собак лечились успешно при оральном назначении габапентина. Соответственно, в настоящее время имеется, в целом, недостаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать использование габапентина в качестве дополнительного противоэпилептического препарата [17].

Если он используется, то рекомендованная оральная доза габапентина у собак составляет 10 -20 мг/кг три раза в день, хотя снижение дозы может быть необходимым у пациентов со сниженной функцией почек [9]. Седация и атаксия были наиболее частыми побочными эффектами, сообщенными у собак [44],[89] (Табл 2, см. выше).

Габапентин разрешен для использования у людей в Европе и США с 1993 г в качестве дополнительной терапии фокальных судорожных припадков с или без вторичной генерализации и для лечения постгерпетической невралгии [9].

Его точный механизм действия неясен, но предполагается, что большая часть его противосудорожного действия связана с его связыванием со специфическими модуляторными протеинами потенциал-зависимыми кальциевыми каналами, что приводит к сниженному выпуску возбуждающих нейротрансмиттеров [112].

У людей габапентин полностью экскретируется почками. У собак почечная экскреция наблюдается после частичного метаболизма в печени. Период полураспада составляет 3-4 часа.

Хотя информация в ветеринарной медицине ограничена, фармакокинетические взаимодействия наблюдаются с малой вероятностью, поскольку препарат имеет незначительное связывание с белками и не индуцирует выработку ферментов семейства цитохрома Р450 [95]. Известно, что у людей элиминация фелбамата значительно снижается, когда он применяется вместе с габапентином [50].

Наиболее частые побочные эффекты у людей включают головокружение, сонливостьиусталость [9]. Эти эффекты, как представляется, дозозависимы и исчезают в течение первых нескольких недель лечения. Серьезных идиосинкразических реакций или токсических поражений органов у людей и животных не выявлено [60].

Прегабалин

Имеются ограниченные данные об использовании прегабалина у собак. В исследовании Dewey et al., (2009), эффективность орального прегабалина в качестве дополнительного препарата к фенобарбиталу и калия бромиду была оценена у 9 собак [27].

Согласно Charalambous et al. (2014) [17], это исследование продемонстрировало, в целом, умеренный / высокий риск субьективности. Следовательно, настоящее время имеется, в целом, недостаточно доказательств для того, чтобы рекомендовать использование прегабалина в качестве дополнительного противоэпилептического препарата [17].

Если он используется, то рекомендованная оральная доза у собак составляет 3-4 мг/кг 2-3 раза в день. Наиболее частые побочные эффекты (Табл2) в этом исследовании Dewey et al., (2009) включали седацию, атаксию и слабость и, чтобы минимизировать это, лечение может быть начато в дозе 2 мг/кг 2-3 раза в д ень и увеличиваться на 1 мг/кг каждую неделю до достижения окончательной дозы.[27]. Поскольку, клиренс прегабалина сильно коррелирует с функцией почек, необходимо снижение дозы у пациентов со сниженной функцией почек [5], [9].

Прегабалин является аналогом GABА, схожим структурно с габапентином. Прегабалин был разрешен в 2004 г для лечения взрослых пациентов с периферической нейропатической болью и в качестве дополнительной терапии для взрослых с фокальными припадками с или без вторичной генерализации. Прегабалин является более сильным, чем габапентин, вследствие более выраженной аффинности его рецепторов [112].

У собак были проведены фармакокинетические исследования с сообщенным периодом полураспада приблизительно 7 часов [103].

У людей прегабалин не связывается белками плазмы и экскретируется неизмененным через почки [9].Прегабалин не подвергается метаболизму в печени и он не индуцирует или не ингибирует ферменты печени, такие как система цитохрома Р450 [5].

К настоящему времени у людей не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Большинство наиболее часто сообщаемых побочных эффектов у людей дозозависимы и включают головокружение, сонливость и атаксию [9].

Отмена противоэпилептических препаратов

Двумя основными причинами отмены противоэпилептических препаратов являются ремиссия судорожных припадков или угрожающие жизни побочные эффекты.

Обычно лечение идиопатической эпилепсии включает в себя пожизненное применение противоэпилептических препаратов. Однако, по сообщениям, у собак может наблюдаться ремиссия.

Уровень частоты ремиссии варьирует между 15−30 % для госпитальных популяций [6], [7], [47], [49].

В исследовании Packer et al. (2014) 14 % собак имели ремиссию при лечении фенобарбиталом [84]. При использовании в качестве результата измерения ≥50 % снижения частоты припадков, уровни успеха были значительно выше, с 64,5 %, достигших этого уровня частоты припадков.

Различные факторы были ассоциированы с увеличенной вероятностью достижения ремиссии, а именно: самки, кастрация, отсутствие ранее наблюдаемых кластерных припадков и появление припадков в более старшем возрасте.

Те же самые 4 фактора быпи ассоциированы с увеличенной вероятностью достижения ≥50 % снижения частоты судорожных припадков [84].

Породами, собаки которых с наименьшей вероятностью входили в ремиссию или имели ≥50 % снижения частоты судорожных припадков, были бордер колли (0 и 40 %,соответственно), немецкая овчарка (11 и 35 %, соответственно) и стаффордширский бультерьер (0 и 57 %, соответственно) [84].

В исследовании Hülsmeyer et al. (2010) уровень ремиссии был 18% у бордер колли, независимо от тяжести заболевания [49].

Решение о постепенном уменьшении дозы противоэпилептического препарата должно быть принято на индивидуальной основе, но желательно отсутствие судорожных припадков, по меньшей мере, 1-2 года перед этим.

У людей с пролонгированной ремиссией судорожных припадков ( обычно 2 и более года) решение об отмене противоэпилептического лечения принимается на индивидуальной основе на основании соотношения риска и пользы. Пациентами с наиболее высокой вероятностью не иметь в будущем судорожных припадков являются те, кто не имеет структурных поражений головного мозга, имеют короткую продолжительность эпилепсии, небольшое количество судорожных припадков до достижения фармакокинетического контроля и получают один противоэпилептический препарат[81], [109].

У собак, однако, существует мало информации о факторах риска, ассоциированных с рецидивами судорожных припадков, поэтому, владельцы собак должны знать, что судорожные припадки могут рецивировать в любое время в течение периода снижения дозы противоэпилептического препарата или после его отмены.

Чтобы предотвратить рецидивирование судорожных припадков или возникновение эпилептического статуса, желательно снижать дозу препарата на 20% или менее в месяц.

В случае угрожающих жизни побочных эффектов необходима немедленная отмена противоэпилептического препарата под наблюдением в течение 24 часов.

В этих случаях должно быть начато лечение альтеранативным противоэпилептическим препаратом в нагрузочной дозе, для того, чтобы достичь целевой сывороточной концентрации до снижения сывороточной концентрации фенобарбитала. Возможна лечение калия бромидом в нагрузочной дозе ( см раздел о калия бромиде) или леветирацетамом в нагрузочной дозе (см раздел о леветирацетаме). Если функция печени в норме, то начало лечения имепитоином или зонисамидом в рекомендованных оральных дозах может быть другой альтернативой.

Обучение владельцев больных собак

Чтобы способствовать успешному лечению собак с эпилепсией, владельцев необходимо тщательно обучить [23], [32], [91]:
=Заболевание их питомца и его влияние на ежедневный образ жизни
=Необходимость противоэпилептического лечения и понимание того, что часто это пожизненное лечение
=Цель противоэпилептического лечения
=Важность регулярного назначения противоэпилептических препаратов
=Тот факт, что коррекция дозы должна выполняться только после консультации с ветеринаром
=Потенциальные побочные эффекты противоэпилептического лечения
=Важность ведения детального дневника
=Важность регулярного контроля, чтобы контролировать концентрации противоэпилептического препарата в крови, также как показатели общего и биохимического анализов крови по мере необходимости
=Необходимость коррекции лечения для достижения оптимального контроля судорог
=Возможность появления эпилептического статуса и кластерных судорожных припадков и назначения дополнительных противоэпилептических препаратов дома.
=Расходы, связанные с лечением
=Тот факт, что лекарственные взаимодействия мотут встречаться при комбинировании с другими противоэпилептическими и непротивоэпилептическими препаратами
=Понимание того, что внезапная отмена лекарственного препарата может быть опасна
=Тот факт, что диета (например содержание соли), понос и рвота могут влиять на абсорбцию противоэпилептического препарата. Желательно сохранять диету постоянной или делать изменения постепенно и обращаться к ветеринару, если наблюдаются желудочнокишечные симптомы.

References (на случай, если оригинал статьи будет недоступен - пусть будут ссылки и тут)

1. Adusumalli VE, Gilchrist JR, Wichmann JK, Kucharczyk N, Sofia RD. Pharmacokinetics of felbamate in pediatric and adult beagle dogs. Epilepsia. 1992; 33:955-60.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
2. Al-Tahan F, Frey HH. Absorption kinetics and bioavailability of phenobarbital after oral administration to dogs. J Vet Pharmacol Ther. 1985; 8:205-7. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
3. Alves L, Hülsmeyer V, Jaggy A, Fischer A, Leeb T, Drögemüller M. Polymorphisms in the ABCB1 gene in phenobarbital responsive and resistant idiopathic epileptic Border Collies. J Vet Intern Med. 2011; 25:484-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
4. Baird-Heinz HE, Van Schoick AL, Pelsor FR, Ranivand L, Hungerford LL. A systematic review of the safety of potassium bromide in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2012;240:705-15. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
5. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice. Epilepsia. 2004;45.
6. Berendt M, Gredal H, Ersbøll AK, Alving J. Premature death, risk factors, and life patterns in dogs with epilepsy. J Vet Intern Med. 2007; 21:754-9. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
7. Berendt M, Gredal H, Pedersen LG, Alban L, Alving J. A cross-sectional study of epilepsy in Danish Labrador Retrievers: prevalence and selected risk factors. J Vet Intern Med.2002; 16:262-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
8. Bialer M, Doose DR, Murthy B, Curtin C, Wang SS, Twyman RE et al.. Pharmacokinetic interactions of topiramate. Clin Pharmacokinet. 2004; 43:763-80. Название: OpenURL
9. Bockbrader HN, Wesche D, Miller R, Chapel S, Janiczek N, Burger P. Clin Pharmacokinet. A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin. 2010;49:661-9.
10. Boothe DM, Dewey C, Carpenter DM. Comparison of phenobarbital with bromide as a first-choice antiepileptic drug for treatment of epilepsy in dogs. J Am Vet Med Assoc.2012; 240:1073-83. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
11. Boothe DM, Perkins J. Disposition and safety of zonisamide after intravenous and oral single dose and oral multiple dosing in normal hound dogs. J Vet Pharmacol Ther.2008; 31:544-53. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
12. Bourgeois BF. Felbamate. Semin Pediatr Neurol. 1997; 4:3-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
13. Bunch SE, Castleman WL, Hornbuckle WE, Tennant BC. Hepatic cirrhosis associated with long-term anticonvulsant drug therapy in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1982; 181:357-62. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
14. Cahan LD, Engel J. Surgery for epilepsy: a review. Acta Neurol Scand. 1986; 73:551-60.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
15. Caldwell GW, Wu WN, Masucci JA, McKown LA, Gauthier D, Jones WJ et al.. Metabolism and excretion of the antiepileptic/antimigraine drug, Topiramate in animals and humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2005; 30:151-64. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
16. Chadwick DW. The treatment of the first seizure: the benefits. Epilepsia. 2008; 49:26-8.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
17. Charalambous M, Brodbelt D, Volk HA. Treatment in canine epilepsy--a systematic review. BMC Vet Res. 2014; 10:257. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
18. Chung JY, Hwang CY, Chae JS, Ahn JO, Kim TH, Seo KW et al.. Zonisamide monotherapy for idiopathic epilepsy in dogs. N Z Vet J. 2012; 60:357-9. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
19. Contin M1, Albani F, Riva R, Baruzzi A. Levetiracetam therapeutic monitoring in patients with epilepsy: effect of concomitant antiepileptic drugs. Ther Drug Monit. 2004;26:375-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
20. Cook AK, Allen AK, Espinosa D, Barr J. Renal tubular acidosis associated with zonisamide therapy in a dog. J Vet Intern Med. 2011; 25:1454-7. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
21. Daminet S, Ferguson DC. Influence of drugs on thyroid function in dogs. J Vet Intern Med. 2003; 17:463-72. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
22. Dayrell-Hart B, Steinberg SA, VanWinkle TJ, Farnbach GC. Hepatotoxicity of phenobarbital in dogs: 18 cases (1985-1989). J Am Vet Med Assoc. 1991; 199:1060-6.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
23. De Risio L. Chapter 12-20. In: Canine and feline epilepsy. Diagnosis and Management. 2014.347-475. Название: OpenURL
24. De Risio L, Freeman J, Shea A. Proceedings of the 27th Symposium of the European College of Veterinary Neurology, Madrid, 18-20 September 2014, and Journal of Veterinary Internal Medicine 2015; Prevalence and clinical characteristics of idiopathic epilepsy in the Italian Spinone in the UK.
25. Dewey CW. Anticonvulsant therapy in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2006; 36:1107-27. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
26. Dewey CW, Barone G, Smith K, Kortz GD. Alternative anticonvulsant drugs for dogs with seizure disorders. Vet Med. 2004;99:786–93.
27. Dewey CW, Cerda-Gonzalez S, Levine JM, Badgley BL, Ducoté JM, Silver GM et al..Pregabalin as an adjunct to phenobarbital, potassium bromide, or a combination of phenobarbital and potassium bromide for treatment of dogs with suspected idiopathic epilepsy. J Am Vet Med Assoc. 2009; 235:1442-9. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
28. Dewey CW, Guiliano R, Boothe DM, Berg JM, Kortz GD, Joseph RJ et al.. Zonisamide therapy for refractory idiopathic epilepsy in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2004;40:285-91. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
29. Elterman RD, Glauser TA, Wyllie E, Reife R, Wu SC, Pledger G. A double-blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-onset seizures in children. Topiramate YP Study Group. Neurology. 1999; 52:1338-44. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
30. European Medicines agency . http://www. [http:/ / http://www.ema.europa.eu/ ema/ index.jsp?curl=pages/ medicines/ veterinary/ medicines/ 002543/ vet_med_000268.jsp&mid=WC0b01ac0580 08d7a8]webciteema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/veterinary/002543/WC500140840.pdf webcite Название: OpenURL
31. Farnbach GC. Serum concentrations and efficacy of phenytoin, phenobarbital, and primidone in canine epilepsy. J Am Vet Med Assoc. 1984; 184:1117-20. PubMed Abstract| Publisher Full Text Название: OpenURL
32. Fischer A, Jurina K, Potschka H, Rentmeister K, Tipold A, Volk HA et al.. Hoofdstuk 4: Therapie. Idiopathische epilepsie bij de hond. 2013.69-115. Название: OpenURL
33. Forrester SD, Wilcke JR, Jacobson JD, Dyer KR. Effects of a 44-day administration of phenobarbital on disposition of clorazepate in dogs. Am J Vet Res. 1993; 54:1136-8.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
34. Freitag H, Tuxhorn I. Cognitive function in preschool children after epilepsy surgery: rationale for early intervention. Epilepsia. 2005; 46:561-7. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
35. Frey HH. Use of anticonvulsants in small animals. Vet Rec. 1986; 118:484-6.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
36. Frey HH, Göbel W, Löscher W. Pharmacokinetics of primidone and its active metabolites in the dog. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1979; 242:14-30. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
37. Garnett WR. Clinical pharmacology of topiramate: a review. Epilepsia. 2000; 41:61-5. Название: OpenURL
38. Gaskill CL, Cribb AE. Pancreatitis associated with potassium bromide/phenobarbital combination therapy in epileptic dogs. Can Vet J. 2000; 41:555-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
39. Gaskill CL, Miller LM, Mattoon JS, Hoffmann WE, Burton SA, Gelens HC et al.. Liver histopathology and liver and serum alanine aminotransferase and alkaline phosphatase activities in epileptic dogs receiving phenobarbital. Vet Pathol. 2005;42:147-60. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
40. Gieger TL, Hosgood G, Taboada J, Wolfsheimer KJ, Mueller PB. Thyroid function and serum hepatic enzyme activity in dogs after phenobarbital administration. J Vet Intern Med. 2000; 14:277-81. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
41. Gieger TL, Hosgood G, Taboada J, Wolfsheimer KJ, Mueller PB. Thyroid function and serum hepatic enzyme activity in dogs after phenobarbital administration. J Vet Intern Med. 2000; 14:277-81. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
42. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C et al.. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia.2006; 47:1094-120. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
43. Glauser TA, Loddenkemper T. Management of childhood epilepsy. Epilepsy. 2013;19:568. Название: OpenURL
44. Govendir M, Perkins M, Malik R. Improving seizure control in dogs with refractory epilepsy using gabapentin as an adjunctive agent. Aust Vet J. 2005; 83:602-8.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
45. Gulløv CH, Toft N, Berendt M. A Longitudinal Study of Survival in Belgian Shepherds with Genetic Epilepsy. J Vet Int Med. 2012; 26:1115-20. Название: OpenURL
46. Hess RS, Kass PH, Shofer FS, Van Winkle TJ, Washabau RJ. Evaluation of risk factors for fatal acute pancreatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1999; 214:46-51. PubMed Abstract| Publisher Full Text Название: OpenURL
47. Heynold Y, Faissler D, Steffen F, Jaggy A. Clinical, epidemiological and treatment results of idiopathic epilepsy in 54 labrador retrievers: a long-term study. J Small Anim Pract. 1997; 38:7-14. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
48. Hojo T, Ohno R, Shimoda M, Kokue E. Enzyme and plasma protein induction by multiple oral administrations of phenobarbital at a therapeutic dosage regimen in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2002; 25:121-7. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
49. Hülsmeyer V, Zimmermann R, Brauer C, Sauter-Louis C, Fischer A. Epilepsy in Border Collies: clinical manifestation, outcome, and mode of inheritance. J Vet Intern Med.2010; 24:171-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
50. Hussein G, Troupin AS, Montouris G. Gabapentin interaction with felbamate. Neurology.1996; 47:1106. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
51. Jacobs G, Calvert C, Kaufman A. Neutropenia and thrombocytopenia in three dogs treated with anticonvulsants. J Am Vet Med Assoc. 1998; 212:681-4. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
52. Janszky J, Janszky I, Schulz R, Hoppe M, Behne F, Pannek HW et al.. Temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis: predictors for long-term surgical outcome.Brain. 2005; 128:395-404. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
53. Johannessen SI. Pharmacokinetics and interaction profile of topiramate: review and comparison with other newer antiepileptic drugs. Epilepsia. 1997; 38:18-23. Название: OpenURL
54. Jull P, Risio LD, Horton C, Volk HA. Effect of prolonged status epilepticus as a result of intoxication on epileptogenesis in a UK canine population. Vet Rec. 2011; 169:361.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
55. Kaufman DW, Kelly JP, Anderson T, Harmon DC, Shapiro S. Evaluation of case reports of aplastic anemia among patients treated with felbamate. Epilepsia. 1997; 38:1265-9.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
56. Khoutorsky A, Bruchim Y. Transient leucopenia, thrombocytopenia and anaemia associated with severe acute phenobarbital intoxication in a dog. J Small Anim Pract.2008; 49:367-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
57. Kiviranta AM, Laitinen-Vapaavuori O, Hielm-Björkman A, Jokinen T. Topiramate as an add-on antiepileptic drug in treating refractory canine idiopathic epilepsy. J Small Anim Pract. 2013; 54:512-20. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
58. Kube SA, Vernau KM, LeCouteur RA. Dyskinesia associated with oral phenobarbital administration in a dog. J Vet Intern Med. 2006; 20:1238-40. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
59. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000;342:314-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
60. La Roche SM, Helmers SL. The new antiepileptic drugs: scientific review. JAMA. 2004;291:605-14. Название: OpenURL
61. Leppik IE. Zonisamide: chemistry, mechanism of action, and pharmacokinetics.Seizure. 2004; 13:5-9. Название: OpenURL
62. Levitski RE, Trepanier öA. . Effect of timing of blood collection on serum phenobarbital concentrations in dogs with epilepsy. J Am Vet Med Assoc. 2000;15(217):200-4. Название: OpenURL
63. Löscher W, Potschka H, Rieck S, Tipold A, Rundfeldt C. Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. Epilepsia. 2004;45:1228-39. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
64. Löscher W, Potschka H, Rieck S, Tipold A, Rundfeldt C. Anticonvulsant efficacy of the low-affinity partial benzodiazepine receptor agonist ELB 138 in a dog seizure model and in epileptic dogs with spontaneously recurrent seizures. Epilepsia. 2004;45:1228-39. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
65. Lyseng-Williamson KA, Yang LP. Topiramate: a review of its use in the treatment of epilepsy. Drugs. 2007; 67:2231-56. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
66. March PA, Hillier A, Weisbrode SE, Mattoon JS, Johnson SE, DiBartola SP et al.. Superficial necrolytic dermatitis in 11 dogs with a history of phenobarbital administration (1995-2002). J Vet Intern Med. 2004; 18:65-74. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
67. March PA, Podell M, Sams RA. Pharmacokinetics and toxicity of bromide following high-dose oral potassium bromide administration in healthy Beagles. J Vet Pharmacol Ther. 2002; 25:425-32. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
68. Martinez SE, Bowen KA, Remsberg CM, Takemoto JK, Wright HM, Chen-Allen AV et al..High-performance liquid chromatographic analysis of lacosamide in canine serum using ultraviolet detection: application to pre-clinical pharmacokinetics in dogs.Biomed Chromatogr. 2012; 26:606-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
69. Miller ML, Center SA, Randolph JF, Lepherd ML, Cautela MA, Dewey CW. Apparent acute idiosyncratic hepatic necrosis associated with zonisamide administration in a dog. J Vet Intern Med. 2011; 25:1156-60. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
70. Monteiro R, Anderson TJ, Innocent G, Evans NP, Penderis J. Variations in serum concentration of phenobarbitone in dogs receiving regular twice daily doses in relation to the times of administration. Vet Rec. 2009; 165:556-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
71. Montouris GD, Biton V, Rosenfeld WE. Nonfocal generalized tonic-clonic seizures: response during long-term topiramate treatment. Topiramate YTC/YTCE Study Group. Epilepsia. 2000; 41:77-81. Название: OpenURL
72. Moore SA, Muñana KR, Papich MG, Nettifee-Osborne JA. The pharmacokinetics of levetiracetam in healthy dogs concurrently receiving phenobarbital. J Vet Pharmacol Ther. 2011; 34:31-4. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
73. Moore SA, Muñana KR, Papich MG, Nettifee-Osborne JA. The pharmacokinetics of levetiracetam in healthy dogs concurrently receiving phenobarbital. J Vet Pharmacol Ther. 2011; 34:31-4. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
74. Morton DJ, Honhold N. Effectiveness of a therapeutic drug monitoring service as an aid to the control of canine seizures. Vet Rec. 1988; 9(122):346-9. Название: OpenURL
75. Müller PB, Taboada J, Hosgood G, Partington BP, VanSteenhouse JL, Taylor HW et al..Effects of long-term phenobarbital treatment on the liver in dogs. J Vet Intern Med.2000; 14:165-71. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
76. Muñana KR. Update: seizure management in small animal practice. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2013; 43:1127-47. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
77. Muñana KR, Nettifee-Osborne JA, Bergman RL, Mealey KL. Association between ABCB1 genotype and seizure outcome in Collies with epilepsy. J Vet Intern Med. 2012;26:1358-64. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
78. Muñana KR, Nettifee-Osborne JA, Papich MG. Effect of chronic administration of phenobarbital, or bromide, on pharmacokinetics of levetiracetam in dogs with epilepsy. J Vet Intern Med. 2015. In press.
79. Muñana KR, Thomas WB, Inzana KD, Nettifee-Osborne JA, McLucas KJ, Olby NJ et al..Evaluation of levetiracetam as adjunctive treatment for refractory canine epilepsy: a randomized, placebo-controlled, crossover trial. J Vet Intern Med. 2012; 26:341-8.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
80. Nichols ES, Trepanier LA, Linn K. Bromide toxicosis secondary to renal insufficiency in an epileptic dog. J Am Vet Med Assoc. 1996; 208:231-3. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
81. O'Dell C, Shinnar S. Initiation and discontinuation of antiepileptic drugs. Neurol Clin. 2001; 19:289-311. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
82. Orito K, Saito M, Fukunaga K, Matsuo E, Takikawa S, Muto M et al.. Pharmacokinetics of zonisamide and drug interaction with phenobarbital in dogs. J Vet Pharmacol Ther.2008; 31:259-64. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
83. Packer RMA, Nye G, Porter SE, Vok HA. Assessment into the usage of levetiracetam in a canine epilepsy clinic. BMC Vet Res. 2015. In press.
84. Packer RM, Shihab NK, Torres BB, Volk HA. Clinical risk factors associated with anti-epileptic drug responsiveness in canine epilepsy. PLoS One. 2014; 25:9. Название: OpenURL
85. Patsalos PN. Clinical pharmacokinetics of levetiracetam. Clin Pharmacokinet. 2004;43:707-24. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
86. Patterson EE, Goel V, Cloyd JC, O'Brien TD, Fisher JE, Dunn AW et al.. Intramuscular, intravenous and oral levetiracetam in dogs: safety and pharmacokinetics. J Vet Pharmacol Ther. 2008; 31:253-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
87. Pedersoli WM, Wike JS, Ravis WR. Pharmacokinetics of single doses of phenobarbital given intravenously and orally to dogs. Am J Vet Res. 1987; 48:679-83.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
88. Pellock JM, Faught E, Leppik IE, Shinnar S, Zupanc ML. Felbamate: consensus of current clinical experience. Epilepsy Res. 2006; 71:89-101. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
89. Platt SR, Adams V, Garosi LS, Abramson CJ, Penderis J, De Stefani A et al.. Treatment with gabapentin of 11 dogs with refractory idiopathic epilepsy. Vet Rec. 2006;59:881-4. Название: OpenURL
90. Podell M. Antiepileptic drug therapy. Clin Tech Small Anim Pract. 1998; 13:185-92.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
91. Podell M. Chapter 7. In: BSAVA Manual of Canine and Feline Neurology. 2010.97-112. Название: OpenURL
92. Podell M. Antiepileptic drug therapy and monitoring. Top Companion Anim Med. 2013;28:59-66. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
93. Podell M, Fenner WR. Bromide therapy in refractory canine idiopathic epilepsy. J Vet Intern Med. 1993; 7:318-27. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
94. Potschka H, Fischer A, Löscher W, Patterson EE, Bhatti SFM, Berendt M, De Risio L, Farquhar RG, Long S, Mandigers PJJ, Matiasek K, Muñana K, Pakozdy A, Penderis J, Platt S, Podell M, Pumarola MB, Rusbridge C, Stein VM, Tipold A, Volk HA21. International Veterinary Epilepsy Task Force Consensus Proposal: Outcome of therapeutic interventions in canine and feline epilepsy. BMC Vet Res; 2015.
95. Radulovic LL, Türck D, von Hodenberg A, Vollmer KO, McNally WP, DeHart PD et al..Disposition of gabapentin (neurontin) in mice, rats, dogs, and monkeys. Drug Metab Dispos. 1995; 23:441-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
96. Ravis WR, Nachreiner RF, Pedersoli WM, Houghton NS. Pharmacokinetics of phenobarbital in dogs after multiple oral administration. Am J Vet Res. 1984;45:1283-6. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
97. Ravis WR, Pedersoli WM, Wike JS. Pharmacokinetics of phenobarbital in dogs given multiple doses. Am J Vet Res. 1989; 50:1343-7. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
98. Rieck S, Rundfeldt C, Tipold A. Anticonvulsant activity and tolerance of ELB138 in dogs with epilepsy: a clinical pilot study. Vet J. 2006; 172:86-95. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
99. Rogawski MA, Johnson MR. Intrinsic severity as a determinant of antiepileptic drug refractoriness. Epilepsy Curr. 2008; 8:127-30. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
100. Ruehlmann D, Podell M, March P. Treatment of partial seizures and seizure-like activity with felbamate in six dogs. J Small Anim Pract. 2001; 42:403-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
101. Rundfeldt C, Gasparic A, Wlaź P. Imepitoin as novel treatment option for canine idiopathic epilepsy: pharmacokinetics, distribution, and metabolism in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2014; 37:421-34. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
102. Rundfeldt C, Löscher W. The pharmacology of imepitoin: the first partial benzodiazepine receptor agonist developed for the treatment of epilepsy. CNS Drugs.2014; 28:29-43. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
103. Salazar V, Dewey CW, Schwark W, Badgley BL, Gleed RD, Horne W et al..Pharmacokinetics of single-dose oral pregabalin administration in normal dogs. Vet Anaesth Analg. 2009; 36:574-80. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
104. Schwartz M, Muñana KR, Olby NJ. Possible drug-induced hepatopathy in a dog receiving zonisamide monotherapy for treatment of cryptogenic epilepsy. J Vet Med Sci. 2011; 73:1505-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
105. Schwartz-Porsche D, Löscher W, Frey HH. Therapeutic efficacy of phenobarbital and primidone in canine epilepsy: a comparison. J Vet Pharmacol Ther. 1985; 8:113-9.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
106. Scola N, Kaczmarczyk J, Möllenhoff K. Infantile bromoderma due to antiepileptic therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2012; 10:131-2. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
107. Shaik IH, Mehvar R. Cytochrome P450 induction by phenobarbital exacerbates warm hepatic ischemia-reperfusion injury in rat livers. Free Radic Res. 2010; 44:441-53.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
108. Shih JJ, Ochoa JG. A systematic review of antiepileptic drug initiation and withdrawal. Neurologist. 2009; 15:122-31. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
109. Shih JJ, Ochoa JG. A systematic review of antiepileptic drug initiation and withdrawal. Neurologist. 2009; 15:122-31. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
110. Shorvon SD. Safety of topiramate: adverse events and relationships to dosing.Epilepsia. 1996; 37:18-S22. Название: OpenURL
111. Shorvon S, Luciano AL. Prognosis of chronic and newly diagnosed epilepsy: revisiting temporal aspects. Curr Opin Neurol. 2007; 20:208-12. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
112. Sills GJ. The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin. Curr Opin Pharmacol. 2006; 6:108-13. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
113. Speciale J, Dayrell-Hart B, Steinberg SA. Clinical evaluation of c-vinyl-c-aminobutyric acid for control of epilepsy in dogs. J Am Vet Med Assoc. 1991; 198:995-1000.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
114. Steinberg MFD. Levetiracetam therapy for long-term idiopathic epileptic dogs. J Vet Intern Med. 2004; 18:410. Название: OpenURL
115. Stephen LJ, Brodie MJ. Selection of antiepileptic drugs in adults. Neurologic Clinics.2009; 27:967-992. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
116. Streeter AJ, Stahle PL, Holland ML, Pritchard JF, Takacs AR. Pharmacokinetics and bioavailability of topiramate in the beagle dog. Drug Metab Dispos. 1995; 23:90-3.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
117. Sutula TP, Hagen J, Pitkänen A. Do epileptic seizures damage the brain? Curr Opin Neurol. 2003; 16:189-95. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
118. Taverna M, Nguyet TT, Valentin C, Level O, Merry T, Kolbe HV et al.. A multi-mode chromatographic method for the comparison of the N-glycosylation of a recombinant HIV envelope glycoprotein (gp160s-MN/LAI) purified by two different processes. J Biotechnol. 1999; 68:37-48. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
119. Thomas WB. Seizures and narcolepsy. In: A practical guide to canine and feline neurology. Dewey CW, editor. Iowa State Press (Blackwell Publishing), Ames (IA); 2003: p.193-212. Название: OpenURL
120. Thomas WB. Idiopathic epilepsy in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract.2010; 40:161-79. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
121. Thurman GD, McFadyen ML, Miller R. The pharmacokinetics of phenobarbitone in fasting and non-fasting dogs. J S Afr Vet Assoc. 1990; 61:86-9. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
122. Tipold A, Keefe TJ, Löscher W, Rundfeldt C, de Vries F. Clinical efficacy and safety of imepitoin in comparison with phenobarbital for the control of idiopathic epilepsy in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2015; 38:160-8. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
123. Trepanier LA. Use of bromide as an anticonvulsant for dogs with epilepsy. J Am Vet Med Assoc. 1995; 207:163-6. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
124. Trepanier LA, Babish JG. Effect of dietary chloride content on the elimination of bromide by dogs. Res Vet Sci. 1995; 58:252-5. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
125. Trepanier LA, Babish JG. Pharmacokinetic properties of bromide in dogs after the intravenous and oral administration of single doses. Res Vet Sci. 1995; 58:248-51.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
126. Trepanier LA, Van Schoick A, Schwark WS, Carrillo J. Therapeutic serum drug concentrations in epileptic dogs treated with potassium bromide alone or in combination with other anticonvulsants: 122 cases (1992-1996). J Am Vet Med Assoc. 1998; 213:1449-53. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
127. Volk HA, Matiasek LA, Luján Feliu-Pascual A, Platt SR, Chandler KE. The efficacy and tolerability of levetiracetam in pharmacoresistant epileptic dogs. Vet J. 2008;176:310-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
128. von Klopmann T, Boettcher IC, Rotermund A, Rohn K, Tipold A. Euthyroid sick syndrome in dogs with idiopathic epilepsy before treatment with anticonvulsant drugs. J Vet Intern Med. 2006; 20:516-22. Название: OpenURL
129. von Klopmann T, Rambeck B, Tipold A. Prospective study of zonisamide therapy for refractory idiopathic epilepsy in dogs. J Small Anim Pract. 2007; 48:134-8. Название: OpenURL
130. Wagner SO, Sams RA, Podell M. Chronic phenobarbital therapy reduces plasma benzodiazepine concentrations after intravenous and rectal administration of diazepam in the dog. J Vet Pharmacol Ther. 1998; 21:335-41. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
131. Weiss KL, Schroeder CE, Kastin SJ, Gibson JP, Yarrington JT, Heydorn WE et al.. MRI monitoring of vigabatrin-induced intramyelinic edema in dogs. Neurology. 1994;44:1944-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
132. Weissl J, Hülsmeyer V, Brauer C, Tipold A, Koskinen LL, Kyöstilä K et al.. Disease progression and treatment response of idiopathic epilepsy in Australian Shepherd dogs. J Vet Intern Med. 2012; 26:116-25. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
133. White HS. Comparative anticonvulsant and mechanistic profile of the established and newer antiepileptic drugs. Epilepsia. 1999;40.
134. White HS, Harmsworth WL, Sofia RD, Wolf HH. Felbamate modulates the strychnine-insensitive glycine receptor. Epilepsy Res. 1995; 20:41-8. PubMed Abstract |Publisher Full Text Название: OpenURL
135. Wilensky AJ, Friel PN, Levy RH, Comfort CP, Kaluzny SP. Kinetics of phenobarbital in normal subjects and epileptic patients. Eur J Clin Pharmacol. 1982; 23:87-92.PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
136. Wong IC, Lhatoo SD. Adverse reactions to new anticonvulsant drugs. Drug Saf. 2000;23:35-56. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
137. Wright HM, Chen AV, Martinez SE, Davies NM. Pharmacokinetics of oral rufinamide in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2012; 35:529-33. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
138. Yarrington JT, Gibson JP, Dillberger JE, Hurst G, Lippert B, Sussman NM et al.. Sequential neuropathology of dogs treated with vigabatrin, a GABA-transaminase inhibitor.Toxicol Pathol. 1993; 21:480-9. PubMed Abstract | Publisher Full Text Название: OpenURL
139. Zhang X, Velumian AA, Jones OT, Carlen PL. Modulation of high-voltage-activated calcium channels in dentate granule cells by topiramate. Epilepsia. 2000;41.


=======
искренняя моя благодарность доктору Васильеву за перевод; хоть что то системное в голове сложилось! :co_ol:

Вернуться в «Статьи. Переводы»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: CommonCrawl [Bot] и 0 гостей