Роль глутамата в цетральной нервной системе

Переводы статей по эпилепсии и на мед. темы

Модераторы: Натэлла, Анжела, IRMA, astelo

Аватара пользователя
URSA
Сообщения: 723
Зарегистрирован: 02 дек 2015, 04:52
Откуда: Москва
Благодарил (а): 5481 раз
Поблагодарили: 1835 раз

Роль глутамата в цетральной нервной системе

Сообщение URSA » 23 фев 2016, 10:04 #1

Роль глутамата в цетральной нервной системе
Дворкина М. Л. Нейрохимические особенности взаимодействия неконкурентного антагониста NMDA рецепторов мидантана и психостимулятора амфетамина. Литературный обзор курсовой работы студентки 4-го курса кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ. Москва, 2001

L-глутамат - главный возбуждающий медиатор в мозге животных. Глутамат обнаруживается во всех отделах ЦНС, т.к. он является не только нейромедиатором, но и предшественником других аминокислот. Тела глутаматергических нейронов находятся в коре больших полушарий, обонятельной луковице, гиппокампе, черной субстанции, мозжечке, сетчатке. Глутаматергические синапсы существуют в миндалине, стриатуме, на клетках-зернах мозжечка. Основные нисходящие пути идут от пирамидных клеток новой коры и гиппокампа. Эти тракты включают в себя кортиокстриарный, энторинально-гиппокампальный, а также гиппокампальные и корковые пути к различным гиппокампальным, таламическим и стволовым ядрам.

Глутамат - заменимая аминокислота, не проникает через ГЭБ, не поступает в мозг через кровь. Синтез осуществляется в мозге, в основном внутринейронально, хотя малая доля общего пула глутамата находится в астроцитах. Глутамат может быть синтезирован из альфа-кетоглутарата путем прямого восстановительного аминирования или трансаминирования, из глутамина (катализатор - глутаминаза), а также из орнитина (катализатор - орнитинаминотрансфераза).

Синтез глутамата из альфа-кетоглутарата катализируется глутаматдегидрогеназой:

aльфа-кетоглутарат + NADH(NADPH)+NH3 <--> глутамат +H2O + NAD+(NADP+)

Синтез глутамата из глутамина катализируется глутаминазой, локализованной в митохондриях. Активность этого фермента в мозге невелика, но предполагается участие его в мембранном транспорте глутамата (биологические мембраны более проницаемы для глутамина). Глутаминаза играет важную роль в регуляции содержания глутамата в нервных окончаниях (Ашмарин и др., 1999).

Помимо основной роли возбуждающего нейромедиатора, глутамат может проявлять нейротоксические свойства. При гиперактивации глутаматергической передачи происходит интенсивное поступление ионов кальция в клетку. Повышенное содержание свободного кальция способно индуцировать процессы образования реактивных форм кислорода. Следствием этих процессов может стать повреждение и гибель нейронов.

Нарушения глутаматергической передачи связывают с патогенезом таких заболеваний, как эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера и др.

2.6. Рецепторы глутамата.

Глутаматсвязывающая активность обнаружена практически во всех структурах мозга. Наибольшее количество участков связывания находится в коре больших полушарий, гиппокампе, стриатуме, среднем мозге и гипоталамусе.

Глутаматные рецепторы подразделяются на ионотропные и метаботропные. Существует несколько подтипов глутаматных рецепторов. Современная класификация ионотропных рецепторов основана на разной их чувствительности к действию N-метил-D-аспарагиновой (NMDA), 2-амино-3(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовой (АМРА), каинатной и квисквалатной кислот. Выделяют две группы рецепторов: NMDA и не-NMDA (их подразделяют на АМРА и каинатные).

Изображение

NMDA-рецепторы (рис.3) состоят из пяти субъединиц, по 40-92 кД каждая, (одной NMDAR1 и четырех NMDAR2A-NMDAR2D). Эти субъединицы являются гликопротеидлипидными комплексами Собственно, говоря, NMDA-рецептор представляет из себя целый рецепторно-ионофорный комплекс, включающий в себя:

1) сайт специфического связывания медиатора (L-глутаминовой кислоты);

2) регуляторный, или коактивирующий сайт специфического связывания глицина;

3) аллостерические модуляторные сайты, расположенные на мембране (полиаминовый) и в ионном канале (сайты связывания фенциклидина, двухвалентных катионов и потенциалзависимый Mg2+-связывающий участок).

NMDA-рецепторы обладают рядом особенностей: одновременно хемо- и потенциал-чувствительностью, медленной динамикой запуска и длительностью эффекта, способностью к временной суммации и усилению вызванного потенциала. Наибольшие ионные токи при активации агонистами возникают при деполяризации мембраны в узком диапазоне -30- -20 мВ (в этом проявляется потенциалзависимость NMDA-рецепторов)(Jose et al., 1996). Ионы Mg2+ селективно блокируют активность рецепторов при высокой гиперполяризации или деполяризации. Глицин в концентрации 0,1 мкМ усиливает ответы NMDA-рецептора, увеличивая частоту открывания канала. При полном отсутствии глицина рецептор не активируется L-глутаматом (Сергеев П. В и др., 1999) .

NMDA-рецепторы и вовлечены в формирование долговременной потенциации (LTP).

Известно, что NMDA-рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти. Они участвуют в формировании долговременной потенциации в гиппокампе. Существуют данные о вовлечении NMDA рецепторов в процессы пространственного обучения (Ahlander et al., 1999; Whishaw and Auer, 1989). Показано, что при системном введении неконурентный блокатор NMDA рецепторов, МК-801, нарушает обучение в водном лабиринте(Gorter and de Bruin, 1992).

Большое внимание в настоящее время уделяется роли NMDA рецепторов в развитии шизофрении. Предполагается, что протекание этого заболевания частично связано со снижением эффективности глутаматергической передачи. Так, блокада NMDA рецепторов неконкурентным антагонистом фенцклидином приводила к возникновению симптомов этого заболевания. Нарушения функции NMDA рецепторов коррелируют с мнестическими расстройствами и изменениями социального поведения, наблюдаемыми у больных шизофренией (Parsons et al., 1998).

Каинатные рецепторы осуществляют быструю глутаматергическую передачу, участвуют в пресинаптическом контроле высвобождения медиатора. АМРА-рецепторы также осуществляют быструю передачу и работают синергично с NMDA-рецепторами (Ozawa et al.,1998).

Метаботропные глутаматные рецепторы связаны с G-белковым комплексом и модулируют уровень продукции вторичных мессенджеров. Выделяют три группы рецепторов. Рецепторы группы I mGluR1 и 5 активируют фосфолипазу С, что ведет к активации внутриклеточных посредников: инозитолтрифосфатов, протеинкиназы С и ионов кальция. Рецепторы групп II и III mGluR2, 3 и mGluR4,6,7,8 реализуют сигнал, подавляя синтез цАМФ (Ашмарин и др.,1999)

2.7 Глутаматергический контроль дофаминергической передачи

Нарушение дофаминергической нигростриарной передачи долгое время считалось наиболее важной причиной развития паркинсонизма, и основные разновидности терапии этого заболевания были направлены на ее коррекцию (применение предшественника дофамина L-ДОФА, агонистов ДА-рецепторов, ингибиторов МАО). Однако дальнейшие исследования показали, что нарушениям в дофаминергической передаче сопутствуют изменения в глутаматергической передаче в системе контроля двигательной активности. Так, ухудшение симптомов паркинсонизма наблюдалось при введении милацемида, предшественника глицина, увеличивающего активность NMDA рецепторов (Giuffra et al., 1993), что поддерживает утверждение о гиперреактивности глутаматергических проекций при акинезиях. Также было показано увеличение экспрессии NMDA рецепторов в стриатуме у пациентов с болезнью Паркинсона (Ulas et al., 1994; Weihmuller et al., 1992).

Meshul с соавторами было показано увеличение активности глутаматергических синапсов в стриатуме в раннем периоде (в течение первого месяца) после унилатерального повреждения нигростриарных ДА-проекций 6-гидроксидофамином (Meshul et al, 1999).

В опытах in vitro глутамат активирует тоническое и фазическое высвобождение дофамина. Усиление тонического высвобождения ДА, вызываемое аппликацией глутамата, зависит от концентрации последнего, содержания Са2+ в среде, а также чувствительно к присутствию ТТХ+. Антагонисты глутаматных NMDA рецепторов и ионы магния ингибируют тоническое высвобождение дофамина (Clow and Jhamandask, 1989).

In vivo локальное введение глутамата или агонистов глутаматных рецепторов в стриатум животного стимулирует высвобождение дофамина во внеклеточное пространство (Jin, 1997, Moghaddam and Bolinao, 1994). Степень повышения уровня ДА в ответ на введение NMDA не изменяется после опустошения пула медиатора резерпином, что может свидетельствовать об участии NMDA-рецепторов в процессе тонического высвобождения ДА из невезикулярного пула (Wedzony et al., 1991).

Учитывая вышеприведенные данные, можно сделать вывод о компенсаторной роли усиления глутаматергической передачи при нарушениях дофаминергической передачи, но лишь на ранних стадиях, поскольку при дальнейшем развитии заболевания начинает проявляться уже нейротоксический эффект глутамата, что только ускорит протекание дегенеративных процессов.

Глутаматергический контроль дофаминергической передачи может происходить и на пресинаптическом, и на постсинаптическом уровнях.

С помощью авторадиографического метода было показано уменьшение уровня рецепторного связывания для глутаматных рецепторов в стриатуме при разрушении 6-гидроксидофамином нигростриарных дофаминергических проекций, что позволяет сделать предположение о локализации NMDA-рецепторов на этих терминалях ( Tarazi et al., 1998). Эти и приведенные выше данные о модуляции глутаматом и агонистами глутамтных рецепторов высвобождения дофамина свидетельствуют в пользу существования влияния глутаматергической системы на пресинаптическом уровне.

Сигналы от глутаматергических и дофаминергических афферентов в стриатуме интегрируются на дендритах шипиковых интернейронов, в результате чего две эти медиаторные системы осуществляют совместную регуляцию работы системы вторичных посредников (ионов кальция и cAMP) (Kotter, 1994). Таким образом осуществляется интеграция на постсинаптическом уровне.

Убедительные доказательства прямого взаимодействия глутамат-дофаминергических терминалей по типу аксоаксональных контактов в стриатуме до сих пор не были представлены. Наиболее вероятно, что воздействие медиаторов осуществляется по типу объемной передачи ( Саульская, 1997).

/.../

2.10. Антагонисты NDMA-рецепторов.

NMDA-рецепторы вовлекаются в патофизиологические процессы как при острых повреждениях нервной ткани (травмы, нарушения мозгового кровобращения), так и при хронических заболеваниях мозга (болезнь Паркинсона, Альцгеймера, Хантингтона, шизофрения). Поэтому важным направлением в фармакологических исследованиях является поиск путей повышения эффективности функциональной модуляции этих рецепторов. Активно изучаются антагонисты NMDA рецепторов неконкурентного типа. Эти соединения распознают фенциклидиновый сайт катионного канала и блокируют ток кальция.

Использование таких хорошо изученных неконкурентных анатагонистов, как фенциклидин и МК-801(дизоцилпина малеат), в клинике невозможно из-за выраженности различных побочных эффектов. В данное время применение в клинике в качестве противопаркинсонических средств находит другая группа соединений, распознающих фенциклидиновый сайт. Это производные аминоадамантана: амантадин (мидантан) [1-амино-адамантан] и мемантин.

Изображение

Мемантин и амантадин обладают строго потенциалзависимым действием (Parsons et al, 1995). Блокада рецепторов этими соединениями (как ионами магния) снимается при деполяризации постсинаптической мембраны, индуцированной высокой концентрацией высвободившегося из пресинаптической терминали глутамата (Danysz et al., 1997 Clements et al., 1992).

В ряде исследований была выявлена способность аминоадамантанов модулировать дофаминергическую передачу, чем изначально объяснялось их противопаркинсоническое действие.

Так, было обнаружено увеличение внеклеточного содержания ДА под влиянием аминоадамантанов. Показано, что введение мемантина в дозах 5, 10 и 20 мг/кг сопровождается дозозависимым увеличением высвобождения дофамина в префронтальной коре и стриатуме галотананестизированных крыс в пределах 50 % от базального уровня (Spanagel et al., 1994). При локальной аппликации в стриатуме амантадин (1 мМ) вызывает 50-70% увеличение уровня дофамина по сравнению с базальными значениями (Mizoguci et al., 1994). Однако необходимо учитывать, что доза мидантана в этом случае превышала терапевтическую примерно в 10 раз.Другие авторы (Quack et al., 1997) в своих исследованиях получили небольшое увеличение ДА при системном применении мидантана в дозе 46 и 92 мг/кг (норма - 20 мг/кг).

Мемантин и мидантан значительно увеличивают активность L-DOPA-декарбоксилазы в черной субстанции и стриатуме. ДОФА-индуцированное подавление ДААК в основном снимается тремя этими препаратами, из чего можно сделать вывод о том, что глутамат оказывает влияние на синтез дофамина тоническим подавлением ДОФА-декарбоксилазы(Fisher, Starr; 2000). При одностороннем повреждении компактной части черной субстанции введение мемантина и амантадина сопровождается ипсилатеральным вращением, что можно объяснить непрямым пресинаптическим действием препаратов (Danysz et al., 1997)

Ряд исследователей объясняют противопаркинсоническое действие неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов не непосредственной модуляцией дофаминергической передачи в стриатуме, а их способностью уменьшать дисбаланс глутамат-дофаминовых взаимодействий в системе базальных ганглиев, блокируя передачу возбуждения от гиперактивированных глутаматергических проекций на уровне черной субстанции. Так, имеются данные о возникновении вращательных движений у крыс с разрушенными дофаминергическими путями (6-гидроксидофаминовая модель) при локальной инъекции МК-801 в substantia nigra pars reticulata (SNr), как в поврежденную, так и в интактную область, но не в стриатум, (St-Pierre and Bedard, 1994), и восстановлении двигательной активности у резерпиновых крыс (с опустошенным везикулярным пулом катехоламинов) при инъекции в SNr мемантина и МК-801 (Kaur and Starr, 1997).

У интактных животных мемантин вызывает усиление двигательной активности, а амантадин не только не изменяет характер локомоции, но несколько снижает двигательную активность (Danysz et al., 1994). Увеличение локомоции в случае амантадина наблюдалось только при использовании высоких доз препарата (Danysz et al., 1997; Lassen J., 1973).

Показано увеличение обратного захвата дофамина в стриатуме на 7-й день после применения мидантана в дозе 40 мг/кг, что предположительно объясняется модулированием ионотропными глутаматными рецепторами активности дофаминогового транспортера путем регулирования фосфорилирования этого транспортера (Page et al., 2000).

Большое количество исследований посвящено совместному действию неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов (в частности, аминоадамантанов) и веществ, блокирующих его обратный захват дофамина и усиливающих высвобождение этого медиатора. Мидантан снижает двигательную гиперактивность и гипертермию, вызванную применением амфетамина у мышей (Prepas et al., 1975). Предварительное введение МК-801 в дозах 0,5, 1 и 2,5 мг/кг блокировало эффект возрастания локомоторной активности под влиянием кокаина (5, 10 и 20 мг/кг) в дозозависимой манере (Uzbay et al., 2000) Эти данные могут быть использованы в изучении глутаматергических влияний на дофаминергическую передачу на пресинаптическом уровне.

Способность аминоадамантанов ограничивать входящий кальциевый ток является основанием для предположений об их нейропротекторных свойствах. Однако при тестировании на разных экспериментальных моделях нейропротекторные свойства оказались сильнее выраженными in vitro, чем in vivo.

Uitti с соавторами показали, что применение мидантана способно повысить выживаемость больных, страдающих паркинсонизмом (Uitti et al., 1996).

Таким образом, действие препаратов амитноадамантанового ряда не ограничивается противопаркинсонической терапией, Изучение механизмов действия этих блокаторов глутамтных рецепторов , как самостоятельного, так и в сочетаниях с препаратами, влияющими непосредственно на дофаминергическую передачу, является одним из подходов к исследованию вопроса о глутамат-дофаминергических взаимодействиях.

Литература.

1. Ашмарин и др. Биохимия мозга: учебное пособие. СПб: Издательство С.-Петербургского университета, 1999.
2. Арушанян Э.Б., Отеллин В.А. Хвостатое ядро. Л.:Наука, 1976
3. Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н. Функциональная биохимия синапсов. М. : Медицина, 1978, 221-261.
4. Машковский М. Д., Андреева Н. И., Полежаева А. Н. Фармакология антидепрессантов. М.: Медицина, 1983
5. Мухин Е. И. Структурные, функциональные и нейрохимические основы сложных форм поведения. М: Медицина, 1990.
6. Раевский К. С. Функциональная роль и фармакологическая регуляция дофаминергической системы мозга. Вестник РАМНб 1998,8б стр.19-24.
7. Саульская Н.Б. Объемная передача как способ межнейронального взаимодествия в стриатуме. Журнал ВНД., 1997т.47, вып 2:362.,
8. Сергеев П. В., Шимановский Н. Л., Петров В. И. Рецепторы физиологически активных веществ: монография. - Волгоград..-Семь ветров.- 1999.
9. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник., 6-е изд., М.: ГЭОТАР Медицина, 2000.


/.../
Аватара пользователя
URSA
Сообщения: 723
Зарегистрирован: 02 дек 2015, 04:52
Откуда: Москва
Благодарил (а): 5481 раз
Поблагодарили: 1835 раз

Роль глутамата в цетральной нервной системе

Сообщение URSA » 23 фев 2016, 10:12 #2

Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию.Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот
О.А. Громова1,3, И.Ю. Торшин2, Е.И. Гусев1, А.А. Никонов1, О.А. Лиманова3
1Российский сателлитный центр «Нейробиология» института Микроэлементов ЮНЕСКО, Иваново
2Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ РАН, Москва
3ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» МЗ РФ

Церебролизин – многокомпонентный препарат природного происхождения. Основой терапевтического действия препарата являются нейроактивные пептиды и аминокислоты. Хорошо известно, что 85 % состава церебролизина – это аминокислоты. Прогресс в молекулярной биологии и фундаментальной нейрохимии позволил получить значительный массив уникальных данных по нейпротективным и нейротрофическим ролям отдельных аминокислот. Однако за последние 10-15 лет наметился значительный разрыв между результатами фундаментальных исследований и их практическим использованием.

В настоящее время, практически полностью игнорируются неизвестные ранее данные о положительном неврологическом действии отдельных аминокислот. Через информационные манипуляции внимание неврологов было искусственно переключено на нейротрофические факторы и цитокины как единственные терапевтически значимые воздействия. Вследствие этого сужения научно-исследовательского кругозора произошла утрата интереса к терапевтическому воздействию аминокислот.

В то же время, например, аминокислоты лизин и глицин уже давно используются как монопрепараты неврологической направленности. В данной работе мы провели комплексный анализ механизмов воздействия конкретных аминокислот в составе церебролизина на основе новейших физиологических, биохимических и молекулярных данных. Как показывают результаты анализа, большинство аминокислот оказывают нейропротективные и нейротрофические воздействия через модуляцию нейротрансмиссии NMDA-рецепторов.

Кроме того, аминокислоты могут стабилизировать биоактивные пептиды церебролизина и также воздействовать на нейротрансмиссию через другие механизмы. Синергидное действие аминокислот и пептидов церебролизина способствует более разностороннему замедлению прогрессии ишемического каскада.

Ключевые слова: нейротрансмиссия, системная биология, биоинформатика, нейротрофические препараты, нейропротекция, молекулярные механизмы.

Введение

Адекватная фармакотерапия – одно из важнейших условий успешного восстановления пациента после инсульта. Адекватная фармакотерапия становится реальностью, когда посредством фармакологических препаратов задействуются многочисленные физиологические механизмы, стимулирующие выживание клеток головного мозга. Именно мультифакторное воздействие на многочисленные параллельные механизмы, а не редукционистское воздействие на несколько произвольно выбранных биохимических путей и является залогом успешной фармакотерапии [1].

Церебролизин – многокомпонентный препарат природного происхождения, широко использующийся для терапии инсульта и других неврологических заболеваний. Основой терапевтического действия церебролизина являются нейроактивные пептиды [2]. Однако не следует забывать, что 85 % состава церебролизина – это аминокислоты. Поскольку церебролизин представляет собой экстракт мозга молодых свиней, препарат содержит все аминокислоты.

Кроме того, препарат строго стандартизирован по содержанию следующих аминокислот в 1 мл: аланин, аргинин, аспарагиновая кислота, валин, гистидин, глицин, глутаминовая кислота, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, пролин, серин, треонин, триптофан, фенилаланин. В таблице 1 приведены результаты количественного определения аминокислот в различных образцах препарата.

Широко известные двадцать аминокислот – наиважнейшие строительные блоки всех белков. Поэтому, аминокислоты препарата служат питательной средой, способствующей ускоренному восстановлению клеток головного мозга. Всё же, помимо их функции как строительного материала, аминокислоты также характеризуются рядом других физиологических функций, обсусловленных их химической структурой и биохимическими свойствами. Например, на основе 20 «протеиногенных» (т. е. использующихся для построения белков) аминокислот синтезируются «внебелковые» аминокислоты. Эти «внебелковые» аминокислоты (такие как карнитин, таурин, ГАМК и ДОФА) имеют большое значение для функционирования нервной системы [3-5].

Исследования в области фундаментальной нейрохимии позволили получить многочисленные данные по нейротрофическим ролям отдельных аминокислот. Сейчас получены новые знания о нейропротективных свойствах отдельных аминокислот, входящих в состав церебролизина. В деятельности мозга аминокислоты имеют особое значение, выполняя роль нейромедиаторов.

С нейрохимической точки зрения можно подразделить аминокислоты на: 1) возбуждающие (глутамат, аспартат), 2) тормозящие (γ-аминомасляная аминокислота, β-аланин, таурин, глицин) и 3) нейтральные (лизин, аргинин). В результате, аминокислоты могут регулировать все основные нервные процессы: возбуждение и торможение, бодрость и сон, агрессию и тревогу, синаптическую пластичность, эмоции, поведение, память и обучение [6]. В данной работе мы проводим комплексный анализ конкретных механизмов воздействия аминокислот в составе церебролизина на основе новейших физиологических, биохимических и молекулярных данных.

Молекулярная нейробиология 20 протеиногенных аминокислот

Сухой остаток церебролизина содержит 15 % пептидов и белков и 85 % аминокислот. Нельзя исключить, что при таком преобладании аминокислот, роль последних может заключаться в стабилизации пространственной структуры пептидов/белков и в более равномерном распределении пептидов в конечном фармакологическом растворе препарата церебролизин. В этом случае, этот эффект стабилизации аминокислотами нейропептидов достигается за счёт неспецифических взаимодействий с пептидами препарата (рис. 1.).

Однако как показывают результаты приводимого ниже анализа, аминокислоты также инициируют и специфические молекулярные механизмы, проявляющиеся как нейротрофические и нейропротекторные эффекты. Под нейротрофическим эффектом понимается рост и обновление нервной ткани, а под нейропротекторным – задержка преждевременного или избыточного отмирания (апоптоза) нейронов и глии.
Нами был проведён систематический анализ всего массива публикаций по нейрохимическим ролям аминокислот (более 1 000 исследований). Данные по специфическим молекулярным ролям аминокислот, собранные за последние 20 лет, суммированны в таблице 2. В последующих разделах эти данные рассматриваются более подробно.

В то время как нейропротекторные эффекты и соответствующие механизмы для аспарагина, пролина и треонина не известны, для всех остальных аминокислот были установлены молекулярные механизмы их неврологического воздействия. За исключением антиоксидантов гистидина и цистеина, метионина (приводящего к синтезу S-аденозилметионина), тирозина, триптофана (влияющих на синтез катехоламинов), аминокислоты воздействуют прямо или косвенно на функциональное состояние глутаматных рецепторов и, прежде всего, NMDA-рецепторов.

В головном мозге, N-метил-D-аспартат рецепторы (NMDA-рецепторы) имеют решающее значение для активности гиппокампа и, вероятно, формирования долговременной памяти [7]. Помимо ЦНС NMDA-рецепторы также были обнаружены в ряде периферических тканей, в т. ч. в надпочечниках. Фармакологические данные свидетельствуют о том, что NMDA-рецепторы надпочечников могут быть вовлечены в реакцию на стресс и, в частности, в секрецию катехоламинов [8, 9].

При продолжительной ишемии активность NMDA-рецепторов и других глутамат-рецепторов в значительной степени влияет на выживание и апоптоз (программируемую смерть) нейронов. Дело в том, что глутамат и его рецепторы образуют в ЦНС сети передачи возбуждающих сигналов. Любая сеть подобного рода имеет систему обратных связей посредством тормозящих нейронов, обеспечивающих стабильность передачи сигнала и дозированную секрецию возбуждающего нейротрансмиттера глутамата.

При ишемии происходит механическое повреждение отдельных частей сети, что приводит к бесконтрольной секреции глутамата вследствие чисто механического разрыва обратных связей. Чрезвычайный избыток глутамата концентрируется вокруг уже погибших участков нервной сети и стимулирует апоптоз у ещё не затронутых нейронов. Если процесс не остановить, то будет происходить постепенное расширение зоны инфаркта и прогредиентное отмирание нервной ткани.

Именно NMDA-рецепторы опосредуют все негативные последствия сверх-избытка глутамата, локализованного в зоне пенумбры. NMDA-рецепторы представляют собой достаточно сложные молекулярные машины (рис. 2). NMDA-рецепторы являются ионотропными рецепторами, т. е. активация рецепторов этого типа приводит к изменениям в потоках различных ионов через мембрану клетки.

В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния. Ион магния удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен поступить в синаптическую щель глутамат. Такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, неселективного к катионам, что ведёт к притоку в клетку Na+ и в небольшом объёме Ca2+, а K+ покидает клетку.

Ионы кальция, вошедшие через канал, активируют протеинкиназу CaMK-II. Происходит её самофосфорилирование и селективное фосфорилирование ряда белков нейрона-реципиента. Этот процесс играет ключевую роль в синаптической пластичности, а следовательно и в процессах обучения и памяти.
При чрезвычайно высоком избытке глутамата, характерном для ишемии, протеинкиназа CaMK-II гиперактивируется и начинает неспецифическое фосфорилирование нейрональных белков, нарушая, тем самым, регуляцию всех клеточных процессов, в т. ч. ингибирование апоптоза. Как результат – апоптотический каскад активируется и клетка нейрона погибает.

Как показали результаты проведённого анализа, большинство аминокислот оказывают неврологическое воздействие именно через модуляцию активности NMDA-рецепторов (см. табл. 2). Тем самым, аминокислоты влияют на процессы синаптической передачи сигнала глутаматных синапсов (рис. 3). Некоторые аминокислоты непосредственно влияют на связывание NMDA-рецепторами глутамата и глицина (аспарагиновая кислота, глутамин, глицин, серин и т. д.). Другие аминокислоты воздействуют опосредованно – аланин, например, влияет на уровни секретируемого в синапс глутамата.

Ниже рассматриваются нейротрофические и нейропротекторные роли отдельных аминокислот.

Аминокислоты, воздействующие на NMDA-рецепторы
Глутаминовая кислота (глутамат) является наиболее распространённым возбуждающим нейротрансмиттером. Нервные импульсы стимулируют высвобождение глутамата внутрь синапса, где глутамат стимулирует глутамат-рецепторы (NMDA и AMPA типа) постсинаптических клеток. Из-за его роли в синаптической пластичности (т. е. изменении проводимости синапса), глутамат имеет важное значение для обучения и функционирования памяти [10]. В случае, когда ткани мозга повреждены, избыток внеклеточного глутамата приводит к избыточному току кальция через NMDA-рецепторы, что ведёт к апоптозу (т. н. эксайтотоксичность).

Эксайтотоксичность избытка глутамата и его роль как нейротрансмиттера известны уже более 40 лет. Сравнительно недавние исследования указывают на то, что глутамат также регулирует нейрогенез, рост нейритов, синаптогенез и выживание нейронов [11-15]. Эти эффекты связаны, по большей части, с влиянием глутамата на уровни основных нейротрофических факторов, в т. ч. мозгового фактора роста нервов (BDNF), фактора роста нервов (NGF). Глутамат стимулирует синтез нейротрофического фактора BDNF, который, в свою очередь, изменяет чувствительность нейронов к глутамату и пластичность синапсов.

Клетки-предшественники нейронов, при воздействии на них глутамата, увеличивают скорость деления и потенциал к восстановлению [12] именно через синтез BDNF [13, 14]. И наоборот – нейротрофические факторы влияют на сигнальные пути глутамата, изменяя плотность глутамат-рецепторов [15]. Влияние глутамата на уровни фактора BDNF осуществляется через метаботропные глутамат-рецепторы типа mGluR через стандартный механизм внутриклеточной сигнализации посредством протеинкиназы С [16].

По сложившемуся стереотипу принято считать, что при ишемии «глутамат – это всегда плохо». Подобная точка зрения является чистейшим образчиком редукционизма и полностью игнорирует многочисленные данные по нейрохимии глутамата, которые были вкратце рассмотрены выше. Хотя чрезмерная активация глутаматных рецепторов может приводить к гибели нейронов [17, 18], и уровень глутамата коррелирует с тяжестью протекания инсульта [19], эксайтотоксичность локальна и соответствует ультравысокой концентрации глутамата в ишемической зоне.

Наоборот, минимально необходимые уровни глутамата, распределённые по всей ткани мозга, имеют важное значение для выживания нейронов, так как глутамат стимулирует производство нейротрофических факторов [14]; глутаминовая кислота также служит в качестве материала для синтеза ингибирующего нейротрансмиттера – ГАМК. Не следует забывать, что клинические испытания антагонистов глутаматных рецепторов у пациентов, перенесших инсульт, привели к отрицательным результатам [15]. Все эти данные свидетельствуют о том, что глутамат в соответствующих дозах имеет отчётливый нейротрофический эффект.

Аспарагиновая кислота (аспартат) стимулирует NMDA-рецепторы, хотя не столь сильно как глутамат. В головном мозге аспартат также служит возбуждающим нейротрансмиттером. Биологические эффекты аспартата и глутамата близки [21], и стимуляция NMDA-рецепторов имеет нейротрофический эффект [22, 23]. Обладая более слабой эксайтотоксичностью, при сохранении нейротрофических свойств, аспартат может вытеснять более эксайтотоксичный глутамат. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, аспартат содержится в значительных количествах (2,4-3,6 мг/мл).

Глицин. С одной стороны, глицин – ингибирующий нейротрансмиттер, имеющий собственный рецептор: глициновые рецепторы (гены GLRA1, GLRA2, GLRA3 и GLRB) расположены, как правило, на постсинаптических мембранах и имеют ГАМК-подобную активность. Эта разновидность глицин-рецепторов представляет собой лиганд-управляемые ионные каналы. С другой стороны, глицин связывается со специфическими сайтами NMDA-рецепторов и, таким образом, способствует передаче сигнала от возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата.

Глицин распространён в нервной системе повсеместно. Большая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, стриатуме, ядрах гипоталамуса, мозжечке. Основная масса глицина сосредоточена в спинном мозге, где аминокислота опосредует постсинаптическое торможение мотонейронов. Поэтому глицин как препарат используется в неврологической практике для устранения повышенного мышечного тонуса.

В последние годы была доказана роль глицина как тормозного нейротрансмиттера практически во всех отделах ЦНС. Было выявлено, что ГАМК и глицин являются равноценными нейротрасмиттерами, обеспечивающими защитное торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата [24] через взаимодействие с NMDA рецепторами. Нейропротекторный эффект глицина связан, по всей видимости, с активацией ГАМК и глициновых сигнальных сетей [25, 26]. Нейропротекторные свойства глицина были доказаны в исследовании 200 пациентов, переживших инсульт [27]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, глицин содержится в значительных количествах (1,65-1,80 мг/мл).

Аргинин участвует в цикле переаминирования и выведения из организма азота в форме солей аммония. Аргинин играет важную роль в делении клеток, заживлении ран, функции иммунной системы, а также стимулирует секрецию гормона роста путём подавления секреции соматостатина [28]. В присутствии NO-синтетаз (гены NOS1, NOS2A, NOS3) из аргинина синтезируется оксид азота II (NO) – нейротрансмиттер, который также поддерживает системную и локальную гемодинамику через снижение тонуса гладкой мускулатуры сосудов. NO диффундирует внутрь клеток гладкой мускулатуры и активирует гуанилат циклазу, которая производит циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Молекулы цГМФ активируют протеинкиназу G (PKG), которая модулирует чувствительность клеток к кальцию и, в конечном счёте, стимулирует вазодилатацию [29].

Уровни аргинина в плазме крови снижаются после ишемических событий [30], указывая на его потребление нейронами как антиишемического агента. После ишемии спинного мозга у крыс, аргинин предотвращал повреждения нейронов и стимулировал деление микроглиальных клеток [31]. Применение аргинина после острой асфиксии новорождённых крыс снизило потери нейронов на 50 % [32]. Нейропротективный эффект аргинина зависит от дозы, степени оксигенации мозговых тканей, размера инфаркта и содержания в тканях воды [33, 34]. Аргинин передаётся из глиальных клеток в нейроны при активации глиальных глутаматных рецепторов. Глия, таким образом, защищает нейроны от эксайтотоксичности [35].

В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, аргинин содержится в заметных количествах: от 0,45 до 1,08 мг/мл.

Глутамин необходим для функции мозга, так как два самых важных нейротрансмиттера, глутамат и ГАМК, синтезируются именно из него. Глутамин способствует транспортировке азота и снижает уровни токсичных форм аммония в головном мозге [36]. Глутамин характеризуется умеренным нейропротективным эффектом, так как глутамин синтетаза защищает нейроны от разрушения [37]. Глутамат-глутаминовый цикл – один из ключевых факторов апоптоза и некроза нейронов [38]. Пероральный глутамин используется для предотвращения периферических невропатий [39, 40]. Церебролизин не стандартизируется по глутамину и содержит следовые количества последнего (0,05-0,10 мг/мл).

Серин – метаболический предшественник нескольких аминокислот, в т. ч. глицина и цистеина. Обе оптически активные изоформы, L-серин и D-серин, обладают биологической активностью. D-серин синтезируется из L-серина ферментом серин-рацемазы и активирует NMDA-рецепторы через взаимодействие с глициновым сайтом рецепторов [41, 42]. Секреция L-серина астроцитами регулируется в ответ на глутамат, что необходимо для выживания нейронов при ишемическом инсульте [43]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, содержатся небольшие количества серина (0,23-0,36 мг/мл).

Лизин занимает лидирующую позицию в аминокислотном спектре церебролизина (4,8-7,2 мг/мл). Лизин оказывает противовирусное действие, участвует в формировании коллагена и восстановлении тканей. Его применяют в восстановительный период после операций и спортивных травм. Лизин снижает уровень триглицеридов в сыворотке крови и является материалом для синтеза карнитина. Использование лизин гидрохлорида защищает клетки головного мозга от недостатка кислорода через стимуляцию энергетического метаболизма и ингибирование эффектов возбуждающих нейротрансмиттеров [44].

Фенилаланин преобразуется в L-тирозин. L-тирозин, в свою очередь преобразуется в ДОФА, необходимую для синтеза катехоламинов. Фенилаланин существенно и обратимо подавляет глутаминергическую передачу сигнала, а эндогенные производные фенилаланина проявляют значительные нейропротекторные свойства в эксперименте [45]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, фенилаланин содержится в значительных количествах (1,6-2,4 мг/мл).

Триптофан является биохимическим предшественником серотонина, синтезируемого посредством триптофан гидроксилазы [46, 47, 48], а серотонин, в свою очередь, преобразуется в нейрогормон мелатонин. Кинуренины – окисленные полупродукты метаболизма триптофана.

Триптофан – ингибитор образования кинуреновой кислоты [48]. Кинуреновая кислота – антагонист глутаматных и никотиновых рецепторов [49]. Кинуреновая кислота может иметь важную роль в развитии неврологических и психических расстройств (кинуреновая гипотеза шизофрении). По данным новейшего исследования, проведённого H. Baran с соавт. в 2009 году, церебролизин (in vitro) снижает образование кинуреновой кислоты [48]. Хотя в церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, триптофан содержится в заметных количествах (0,48-0,63 мг/мл), авторы работы [48] утверждают, что роль триптофана в понижении уровней кинуреновой кислоты in vitro маловероятна. Судя по данным, приведённым в работе [48], можно предположить, что in vitro ингибирование кинуренин-синтетазы осуществляется через неспецифическое взаимодействие пептидов церебролизина с молекулой фермента.

Аланин – важнейший координатор возбуждающих и тормозных нейромедиаторов. Аланин в результате взаимодействия со специфическим рецептором на поверхности астроцитов блокирует захват ГАМК глиальными клетками и способствует снижению внеклеточного глутамата. Условия, повреждающие нейроны (гипоксия, гипогликемия, ишемия, окислительный стресс) значительно увеличивают секрецию аланина, препятствуя развитию эксайтотоксичности [50, 51]. Аланин обладает выраженным диуретическим действием и при этом выгодно отличается от классических диуретических средств, т. к. не требует корреляции электролитов. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, аланин содержится в значительных количествах (2,4-3,6 мг/мл).

Другие типы функционального воздействия аминокислот на нейроны


Рассмотренные выше аминокислоты оказывают нейропротекторное воздействие через регулирование сигналов глутаматной системы нейронов головного мозга. Это основной, хотя далеко не единственный механизм нейропротекции аминокислотами. Нейропротекторные эффекты других аминокислот рассматриваются в настоящем разделе и заключаются, в основном, в антиоксидантном эффекте. Практически ничего неизвестно о нейропротекторных свойствах треонина, аспарагина и пролина. Изолейцин, лейцин и валин – гидрофобные алифатические аминокислоты, необходимые для метаболизма фенилаланина, обладают нейропротекторным эффектом на фоне фенилкетонурии [52, 53].

Цистеин обладает антиоксидантными свойствами. Эти свойства особенно выражены в трипептиде глутатиона, синтезирующегося из аминокислоты цистеина, глицина и глутамата. Цистеин может выступать в качестве антидота алкоголя, так как он нейтрализует токсичность ацетальдегида, основного побочного продукта метаболизма алкоголя [54]. N-Ацетилцистеин – производное цистеина и является прекурсором в формировании мощнейшего антиоксиданта, глутатиона. Церебролизин не стандартизируется по цистеину и содержит следовые количества аминокислоты (0,03-0,06 мг/мл).

Тирозин является предшественником катехоламиновых нейротрансмиттеров и увеличивает уровни допамина и норадреналина в плазме. Было установлено, что приём тирозина полезен при условиях стресса, холода, усталости, продолжительного лишения сна. В эксперименте, наблюдалось уменьшение уровней гормонов стресса [55] и снижение индуцированной потери массы. В клинических испытаниях, применение тирозина приводило к улучшению когнитивных и физических показателей состояния пациентов [56]. Церебролизин не стандартизируется по тирозину и содержит следовые количества последнего (0,05-0,07 мг/мл).

Метионин является промежуточным метаболитом при биосинтезе цистеина, карнитина, таурина, лецитина, и фосфатидилхолина. Производное метионина, S-аденозилметионин, увеличивает эффективность глутатиона за счёт увеличения активности глутатион-S-трансферазы, что обуславливает важную роль этого производного метионина в антиоксидантной нейропротекции [57]. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, содержатся небольшие количества метионина (0,41-0,62 мг/мл).

Гистидин в составе церебролизина может быть использован для биосинтеза карнозина. Карнозин – дипептид, состоящий из аланина и гистидина, с наивысшей концентрацией в головном мозге и в мышечной ткани. Карнозин предотвращает апоптоз нейронов через уменьшение уровней расщеплённой формы каспазы-3 [58], проявляет антиоксидантные свойства [59] и обладает иммуномодулирующими свойствами. В церебролизине, стандартизированном по аминокислотам, гистидин содержится в значительных количествах (1,20-1,48 мг/мл).

Заключение
Аминокислоты, будучи строительными блоками белков, обладают общей трофической активностью. В составе церебролизина, аминокислоты могут рассматриваться не только как часть питательной среды, необходимой для выживания нейронов, но и как стабилизационный компонент для сохранения пространственной структуры и активности нейропептидной фракции. Нейропротекторные свойства аминокислот могут проявляться в диапазоне концентраций намного ниже потребности нейронов в аминокислотах как строительном материале. Последнее становится понятным после систематического рассмотрения нейрологических эффектов аминокислот.

Так, большинство аминокислот воздействуют на NMDA-рецепторы, опосредующие нейротрансмиссию, либо непосредственно являясь нейротрансмиттерами (глутамат, аспартат), биосинтетическими предшественниками нейротрансмиттеров (глутамин, аспарагин), либо же модулируя функцию или уровни рецепторов (глицин, серин, аргинин, лизин).

Поэтому именно нейрохимические, а не общетрофические свойства аминокислот обуславливают их нейропротекторное воздействие в составе препарата церебролизин, дополняя и усиливая нейротрофические эффекты нейропептидов препарата. Синергидное действие аминокислот и нейропептидов церебролизина способствует более разностороннему и глубокому воздействию на ишемический каскад, замедляя его прогрессию и ускоряя, тем самым, восстановление пациентов.

Литература /.../
Аватара пользователя
Барик
Сообщения: 6818
Зарегистрирован: 14 июн 2015, 09:58
Откуда: Москва
Благодарил (а): 19404 раза
Поблагодарили: 16375 раз

Роль глутамата в цетральной нервной системе

Сообщение Барик » 01 мар 2016, 15:23 #3

В последнее время обсуждается вопрос об отношении к эпилепсии еще одной аминокислоты — таурина. Отмечается роль последнего в поддержании тонуса цитоплазмы и возможном перемещении ионов кальция и других катионов через мембраны. Дефицит таурина приводит к угнетению Na+-, K+, Mg2+-зависимой АТФ-азной активности. Следовательно, ухудшаются условия для поляризации мембран, создаются возможности для эпнлептогенеза. Допускается, что таурни имеет значение в ингибнрованнн некоторых трансмиттеров. Установлено истощение таурина в эпилептическом очаге человека и животных. Назначение таурина вызывает сильный антиконвульсивный эффект. По данным Н. П. Бехтеревой и соавт. (1978), уровень таурниа во время пароксизма подвержен значительным колебаниям в обе стороны, но в большинстве случаев снижается. Дефицит становится особенно очевидным, если рассматривать соотношение таурин/глутамин. По данным N. М. Van Gelder н соавт. (1980), N. Jania н соавт. (1982), снижение содержания таурина и аспартата в плазме крови больных с типичными абсансами коррелирует с повышением уровня глутаминовой кислоты в плазме крови.

Источник: http://meduniver.com/Medical/Neurology/1172.html MedUniver
А меня зовут Яна на Ты.
Если врачи лечат наше тело, то ветеринары лечат наши души.
Эпитерра 500+топомакс 50; Эпитерра 500+топомакс 50; Эпитерра 500+топомакс50; Эпитерра 400+топомакс 25+ вимпад 100; масло CBD 10 капель+10 капель
Изображение
Аватара пользователя
Барик
Сообщения: 6818
Зарегистрирован: 14 июн 2015, 09:58
Откуда: Москва
Благодарил (а): 19404 раза
Поблагодарили: 16375 раз

Роль глутамата в цетральной нервной системе

Сообщение Барик » 29 май 2016, 14:11 #4

Уважаемые коллеги, в первую очередь хочу обратить ваше внимание на такую интересную тему, как влияние таурина на течение эпилепсии, а также как это вещество связано с побочными действиями антиконвульсантов. Этот вопрос с недавнего времени, а именно после выхода публикаций французских и финских ученых, вызывает живейший интерес у специалистов. Одна из таких работ S.S. Ojaa, P. Saransaari, в которой были подытожены накопленные авторами знания, опубликована в журнале Epilepsy Research (2013; 104: 187-194).

Как известно, нарушение баланса между нейротрансмиттерами возбуждения и угнетения является одним из механизмов появления судорог. Эпилептические припадки и сам процесс эпилептогенеза могут возникать вследствие чрезмерной активации системы возбуждения либо снижения активности системы угнетения. Глутамат, ГАМК и глицин в данных процессах играют ключевую роль, однако аспартат и таурин, вероятно, также принимают в них участие. Таурин является агентом угнетения в головном мозге, вызывающим гиперполяризацию и угнетение разрядов в нейронах. Концентрация вышеперечисленных аминокислот в мозге пациента, страдающего эпилепсией, может меняться. Однако взаимосвязь между изменениями концентрации аминокислот в различных структурах головного мозга и появлением эпилептических припадков на сегодняшний день не установлена.

Так, моделирование на животных показало, что снижение концентрации таурина в мозге может повысить общее возбуждение популяций нейронов и тем самым участвовать в инициации эпилептических припадков. В ранних исследованиях на животных было отмечено уменьшение концентрации таурина в первичном эпилептическом очаге. Согласно исследованиям на вторичных эпилептических очагах, снижение данного показателя менее выражено. Результаты вскрытий и биопсий мозга пациентов, страдающих эпилепсией, предоставляют чрезвычайно разноречивую информацию относительно концентрации таурина. Несмотря на то, что вопрос влияния таурина на эпилептогенез по-прежнему неуточнен, таурин является единственной аминокислотой, концентрация которой была значительно снижена в моделях эпилепсии при локальном введении пенициллина или кобальта. Более того, дефицит таурина также вызывал удлинение судорог.

Недавние исследования показали, что изменения концентрации уровня нейротрансмиттеров в эпилептическом мозге – сложный и вариабельный процесс. Пентиленетразоловая модель киндлинга на крысах вызывала повышение уровня таурина на начальных фазах появления судорог в энторинальной коре, а впоследствии – в амигдале и пириформной коре, с одновременным повышением уровня глутамата в тех же структурах.

В межприступный период в каинатной модели эпилепсии на кошках уровень таурина в спинномозговой жидкости значительно не изменяется. В разрез теории, согласно которой дефицит таурина в головном мозге животных предрасполагает к эпилептическим припадкам, у генетически предрасположенных крыс и мышей EJ содержание таурина в мозге выше, чем у контрольных животных. Однако для вызова К+-деполяризации

у этих склонных к эпилепсии кошек высвобождается меньше ингибирующих веществ – таурина и ГАМК, и возбуждающих – глутамата и аспартата в нейронах черной субстанции, которая, как считают, вовлечена в генерацию эпилептических припадков. У крыс, у которых судороги были вызваны введением пенициллина, экстрацеллюлярный уровень таурина был значительно повышен в гиппокампе. Концентрацию таурина измеряют в тканях мозга, и эти показатели в основном отражают внутриклеточный таурин, тогда как внеклеточный уровень таурина в 300-600 раз ниже в различных структурах мозга. Пока неизвестно, какой уровень – внеклеточный или внутриклеточный – влияет на регуляцию эпилептической активности.

Воздействие антиконвульсантов на уровень таурина у экспериментальных животных разнообразно. Например, длительный прием ламотриджина повышает уровень церебрального таурина у крыс, в то время как другой антиконвульсант леветирацетам значительно снижает уровень внеклеточного таурина в гиппокампе и фронтальной коре крыс. Влияние ламотриджина, карбамазепина и фенитоина на экстрацеллюлярный уровень таурина разнилось, впрочем как и на уровень других нейроактивных аминокислот.

У людей, страдающих резистентной формой эпилепсии, изменения внеклеточного уровня таурина в эпилептическом очаге были незначительны как в межприступный, так и в приступный период. В человеческой эпилептогенной коре концентрация таурина, глутамата и аспартата демонстрирует значительный разброс значений. У лиц с тяжелой височной эпилепсией снижение содержания таурина было связано с патологическим нейрональным выбросом глутамата. У вновь диагностированных, нелеченых пациентов с эпилепсией уровень таурина снижен в спинномозговой жидкости после тонико-клонических припадков.

Модели на животных могут не в полной мере отражать патофизиологию эпилепсии у человека. Так, пациент с эпилепсией может страдать данным заболеванием на протяжении многих лет, в то время как в экспериментах моделирование эпилепсии на животном длится всего несколько дней или недель. У больных эпилепсией происходит синаптическая реорганизация эксайтоторных и ингибиторных нейрональных сетей, а также гиппокампальный склероз. Кроме того, неизвестно, являются ли наблюдаемые изменения следствием действия эпилептической активности либо они – причина появления эпилептических припадков.

Работы Фариелло показали, что дефицит таурина не является необходимым условием для появления эпилептических приступов. Однако таурин может быть фактором, участвующим в эпилептогенезе у определенных субпопуляций пациентов. В 1970 г. опубликовано около 20 сообщений о свойствах таурина ослаблять эпилептические припадки в различных моделях на животных. Несмотря на это, были проведены исследования, которые не подтвердили данный эффект. В ходе недавних испытаний внутривенное введение 0,95 ммоль таурина угнетало подергивания по типу «отряхивания мокрой собаки», а таже гиппокампальные судороги, вызванные введением опиоидных пептидов крысам. Кроме того, схема лечения предотвращала появление подергиваний по типу «отряхивания мокрой собаки», вызванных действием энкефалинамида (введение 500 нмоль таурина внутриамигдалярно крысам с проведенным амигдалярным киндлингом).

В одном из исследований продемонстрировано, что снижение концентрации таурина в головном мозге вследствие назначения ингибитора транспорта гуанидина-метансульфоната вызывало снижение антиэпилептического действия у фенобарбитала и фенитоина у мышей. Подкожное введение таурина мышам с каинатиндуцированными судорогами в дозе 43 мг/кг показало выраженное антиконвульсивное действие, тогда как применение 0,05% раствора в качестве питья повысило предрасположенность к судорогам.

Достижение некоторого успеха в ослаблении припадков при помощи введения таурина в моделях эпилепсии на животных дало толчок к клиническим исследованиям при участии человека. У пациентов с эпилепсией, как и в экспериментах на животных, результаты лечения таурином были неоднозначны. Например, у девяти больных резистентной эпилепсией исчезновение припадков было достигнуто при введении таурина в дозе 1,5-7,5 г ежедневно на протяжении двух недель. В другом исследовании показаны положительные результаты при приеме таурина у 21-летней женщины с прогрессирующей миоклонус-эпилепсией. Патологические изменения электрической активности головного мозга, как правило, исчезают более медленно и не в таком объеме, как клинические симптомы эпилепсии. С другой стороны, только в одном испытании ежедневный прием 375-8000 мг таурина шестью пациентами не дал никаких клинических улучшений.

Ответ на лечение таурином значительно варьирует от пациента к пациенту, не все демонстрируют клинически значимое улучшение, несмотря на прием ими сравнимых доз. Значение доз таурина также варьируют в различных исследованиях от 200 мг до 21 г в сутки. В среднем, около трети больных (16-90%) показали значительное снижение частоты припадков. Необходимо отметить, что все проводимые исследования характеризуются малым количеством пациентов с различными формами эпилепсий. Практически везде отсутствовали адекватные контрольные группы, дозы таурина значительно варьировали, а также во время приема таурина больные принимали классические антиконвульсанты. Учитывая все эти факторы, пока сложно сказать, есть ли какая-либо селективная эффективность данного вещества для определенных форм эпилепсий. Более того, отмечено, что эффект от лечения таурином постепенно снижается на протяжении нескольких недель.

Механизмы действия таурина пока не понятны, как и не ясно, почему он эффективен только в отдельных случаях. Таурин уменьшает высвобождение D-аспартата (аналог L-глутамата). Вероятно, он защищает нейроны от нейрональной эксайтотоксичности, вызванной глутаматом, путем снижения внутриклеточного уровня свободного Са2+. Кроме того, он, влияя на открытие хлорных каналов, предотвращает деполяризацию мембраны клетки, вызванной глутаматом, останавливая тем самым разворачивание патологического каскада. Это одна из возможных версий, которая, однако, не объясняет, почему таурин эффективен в одних случаях, и неэффективен в других, а иногда даже ухудшает течение припадков. Возможно, он играет роль агента, устанавливающего баланс между возбуждающей и угнетающей системами головного мозга.

Являясь структурным аналогом основного ингибиторного трансмиттера ГАМК, он взаимодействует с ГАМКА-рецепторами, активируя их, но в меньшей степени, чем собственно ГАМК. Среди всех ГАМКА-рецепторов таурин наиболее сильно влияет на те, которые содержат b2-субъединицу, локализованные у млекопитающих в зубчатой извилине, субстанции нигра, молекулярном слое мозжечка, медиальном ядре таламуса, поле СА3 гиппокампа. Высвобождение таурина из нейронов также снижает отек клеток и тем самым помогает регулировать осмос в состоянии эксайтотоксичности.

Неспособность данной аминокислоты защищать от припадков в некоторых случаях может быть связана с ее слабым проникновением в головной мозг. С другой стороны, назначение больших доз таурина может нарушать аминокислотный баланс в тканях мозга и иметь противоположное действие на судороги. Это вещество выводится из организма с мочой, но у ряда субпопуляций его выведение варьирует, что может указывать на большую важность транспорта таурина во влиянии на припадки, чем абсолютное значение концентрации вещества в тканях головного мозга, и может объяснять его селективную эффективность.

Считают, что таурин – безопасное вещество, даже в высоких дозах. Организм самостоятельно адаптируется к различным количествам аминокислоты в организме. В случаях нахождения большого количества таурина в организме увеличивается выделение его с мочой, что может объяснять исчезновение терапевтического эффекта при длительном приеме.

Иядурай и Чанг (2007) высказали предположение, что избыточное потребление популярных энергетических напитков, содержащих таурин, может вызывать появление эпилептических припадков у молодых людей, склонных к развитию эпилепсии.

В связи с этим, еще одно исследование Таранухина (2011) показало, что высокие дозы таурина в сочетании с алкоголем летальны в опытах на мышах. Эти данные являются предупреждением для молодежи не смешивать алкоголь с энергетическими напитками, содержащими таурин. В заключении автор пишет, что таурин – это новое потенциальное безвредное антиэпилептическое средство, однако необходимы дальнейшие исследования для уточнения всех аспектов его действия.
А меня зовут Яна на Ты.
Если врачи лечат наше тело, то ветеринары лечат наши души.
Эпитерра 500+топомакс 50; Эпитерра 500+топомакс 50; Эпитерра 500+топомакс50; Эпитерра 400+топомакс 25+ вимпад 100; масло CBD 10 капель+10 капель
Изображение

Вернуться в «Статьи. Переводы»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: CommonCrawl [Bot] и 1 гость